狼瘡性腎炎相關基因的共表達網絡構建與分析

梁釗 林栩 覃卿 杜秀日 唐志明 王晨 韋美理

【摘要】目的基于基因表達綜合數據庫（GEO）挖掘與狼瘡性腎炎（LN）相關的潛在基因。

方法從GEO中搜集LN相關的樣本，獲得GSE32591、GSE81622、GSE99967共3個數據集。利用GEO2R平臺對這3個數據集進行分析，篩選出共同差異基因，并利用在線分析工具DAVID完成GO富集分析和KEGG通路富集分析。將篩選出的共同差異基因導入STRING在線數據庫，構建共同差異基因的蛋白蛋白相互作用網絡，利用Cytoscape軟件進行模塊分析并識別樞紐基因。

結果篩選得到110個共同差異基因。GO富集分析發現這些基因主要參與了防御反應、免疫反應、對病毒的反應、對細菌的反應、對傷害的反應、炎癥反應等生物學過程。KEGG通路富集分析主要包括了系統性紅斑狼瘡、抗原處理和呈遞、補體與凝血級聯、RIGI樣受體等信號通路。從最顯著基因模塊中識別出10個樞紐基因：RSAD2、OAS1、MX1、ISG15、DDX58、IFIH1、IFI44、IFI44L、IFIT1、IFIT3。

結論生物信息學分析顯示RSAD2、OAS1、MX1、ISG15、DDX58、IFIH1、IFI44、IFI44L、IFIT1、IFIT3可能是與LN相關的樞紐基因，為LN的機制研究提供了一種全新的思路。

【關鍵詞】狼瘡性腎炎;生物信息學;基因;共表達網絡

中圖分類號：R593.24+2文獻標志碼：ADOI：10.3969/j.issn.10031383.2020.06.002

【Abstract】ObjectiveTo explore potential? the genes associated with lupus nephritis（LN） based on Gene Expression Omnibus（GEO）.

MethodsLN related samples were collected from the GEO database，and three data sets（GSE32591，GSE81622 and GSE99967） were obtained.GEO2R platform was applied to analyze these three data sets，and common differential genes were screened.In addition，online analysis tool DAVID was used to complete GO enrichment analysis and KEGG pathway enrichment analysis.The common differential genes were imported into the STRING online database，and the proteinprotein interaction network of the common differential genes was constructed.The module analysis and the pivot genes were identified by the Cytoscape software.

Results110 common differential genes were identified.The GO functional enrichment analysis showed that these genes were mainly involved in the biological processes of defense response，immune response，response to virus，response to bacteria，response to injury，and inflammatory response，etc.The KEGG signal pathway enrichment analysis mainly included systemic lupus erythematosus，antigen processing and presentation，complement and coagulation cascades，RIGIlike receptor signaling pathway，etc.Ten pivot genes were identified from the most significant modules：RSAD2，OAS1，MX1，ISG15，DDX58，IFIH1，IFI44，IFI44L，IFIT1 and IFIT3.

ConclusionBioinformatics analysis shows that RSAD2，OAS1，MX1，ISG15，DDX58，IFIH1，IFI44，IFI44L，IFIT1 and IFIT3? may be the pivot genes related to LN，which provides a new idea for the pathogenesis research of LN.

【Key words】LN;bioinformatics;gene;coexpression network

狼瘡性腎炎（lupus nephritis，LN）是系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）累及腎臟所引起的一種免疫復合物性腎炎，該病臨床表現多樣，主要包括血尿、蛋白尿、輕度腎功能損傷、急進性腎功能衰竭等，其發病機制錯綜復雜[1]。隨著基因芯片、RNAseq等高通量測序技術的發展，利用生物信息學方法挖掘公共數據庫中與LN相關的基因，對LN的機制研究有著重要的意義。美國國立生物技術信息中心（national center for biotechnology information，NCBI）的基因表達綜合數據庫（gene expression omnibus，GEO）是一個公共基因表達數據庫，收錄和儲存了大量的高通量實驗數據，研究人員可以免費下載這些數據進行分析研究[2]。本研究擬通過挖掘GEO數據庫，篩選在LN中有差異表達的基因，構建共表達基因的蛋白互作網絡并識別與LN相關的樞紐基因，為LN的機制研究提供一種全新的思路。

1對象與方法

1.1研究對象

對公共的基因芯片數據庫GEO（https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/）進行LN相關樣本檢索，得到GEO數據庫中GSE32591、GSE81622、GSE99967共3個LN人群研究的數據集。GSE32591為來自LN患者腎小球組織和正常對照組、腎間質組織和正常對照組進行對比的表達譜芯片，GSE81622為將LN患者與正常對照組的外周血單個核細胞（peripheral blood mononuclear cell，PBMC）進行比較的表達譜芯片，GSE99967為LN患者與正常對照組的外周血進行比較的表達譜芯片。

1.2研究方法

1.2.1差異基因選取

GEO2R程序是NCBI中基于R語言的在線分析程序，我們使用GEO2R平臺（https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/geo2r/）將樣本分組并篩選差異基因，按平臺默認方案選出每個芯片中表達差異明顯的基因，設定P<0.05、差異倍數絕對值≥1（|logFC|≥1）作為篩選差異基因的閾值，符合條件的差異基因數據認為其表達具有顯著性差異。

1.2.2共同差異基因選取

根據3個數據集分組的不同，將GSE32591中LN患者腎小球與正常腎小球對照的芯片數據設為“腎小球組”，將GSE32591中LN患者腎間質與正常腎間質對照的芯片數據設為“腎間質組”，將GSE81622的芯片數據設為“PBMC組”，將GSE99967設為“外周血組”。利用在線分析工具（https：//bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/index.html）篩選出四組數據中的共同差異基因。

1.2.3共同差異基因的GO和KEGG通路分析

對共同差異基因使用在線工具DAVID 6.7（https：//davidd.ncifcrf.gov/）進行基因本體（gene ontology，GO）富集分析和京都基因與基因組百科全書通路（kyoto encyclopedia of genes and genomes pathway，KEGG）富集分析。

1.2.4蛋白蛋白相互作用網絡的構建（proteinprotein interaction network，PPI網絡） 及關鍵基因的識別

將篩選出的共同差異基因導入在線數據庫STRING（https：//stringdb.org/）構建PPI網絡并進行聚類分析，綜合得分>0.4認為蛋白間的相互作用顯著。隨后，用生物信息學繪圖軟件Cytoscape的MCODE插件篩選PPI網絡中關鍵節點基因聚類形成的顯著基因模塊。之后，用Cytoscape的cytoHubba插件從顯著基因模塊中識別與LN相關的樞紐基因。

2結果

2.1差異基因和共同差異基因的選取結果

腎小球組共篩選出361個差異表達基因，腎間質組共篩選出133個差異表達基因，PBMC組共篩選出158個差異表達基因，外周血組共篩選出122個差異表達基因。用韋恩圖篩選出這4組數據的共同表達差異基因，共110個。見圖1。

2.2GO富集分析和KEGG通路富集分析

GO富集分析包括生物學功能、細胞組分和分子功能三個方面。將110個共同表達差異基因導入DAVID數據庫進行GO富集分析和KEGG通路富集分析，發現富集到的生物學過程主要包括防御反應、免疫反應、對病毒的反應、對細菌的反應、對傷害的反應、炎癥反應等過程;參與的細胞組分包括細胞外間隙、細胞外區域、細胞外區域部分、血紅蛋白復合體、補體成分C1復合物等;發揮了血紅蛋白結合、核糖核酸內切酶活性、核酸內切酶活性、氧結合、抗原結合等分子功能;KEGG通路主要包括了系統性紅斑狼瘡、抗原處理和呈遞、補體與凝血級聯、RIGI樣受體等信號通路。見圖2。

2.3PPI網絡

共同差異基因編碼蛋白之間的相互作用網絡及聚類分析，發現有5個不同類別的聚類，其中不同顏色代表蛋白的不同類別。見圖3。

將PPI網絡導入Cytoscape，使用MCODE插件篩選顯著基因模塊，用cytoHubba插件從最顯著基因模塊中篩選出10個hub基因：RSAD2、OAS1、MX1、ISG15、DDX58、IFIH1、IFI44、IFI44L、IFIT1、IFIT3。見圖4。

3討論

LN是SLE累及腎臟的自身免疫性疾病，遺傳、環境、病毒感染、性激素等多種因素均可導致，其發病機制尚未完全明確[3]。GEO數據庫收錄了大量與疾病相關的高通量數據，對LN的機制研究具有十分重要的意義。本研究納入GEO數據庫中LN患者腎組織、PBMC和外周血的基因表達數據，篩選出共同差異基因110個。

GO富集分析發現，這些共同差異基因在防御反應、免疫反應、對病毒的反應、對細菌的反應、對傷害的反應、炎癥反應、類固醇激素刺激的反應、對糖皮質激素刺激的反應、對細胞因子刺激的反應和固有免疫應答等生物學過程發揮作用。有研究顯示，LN的發病是免疫復合物沉積于腎組織引起腎臟損傷的過程，這個過程包括炎癥細胞募集、細胞因子產生、氧化損傷、補體吸收和成纖維細胞活化增殖等，其中，炎癥和纖維化是LN發生發展的關鍵過程，它們涉及先天性免疫和適應性免疫的免疫細胞與常駐腎細胞的相互作用[4～5]。SLE的發病可能與多種病毒感染相關，如EB病毒、人類皰疹病毒、巨細胞病毒、水痘帶狀皰疹病毒等[6]。YU等[7]研究發現，在LN患者的腎組織標本中EB病毒陽性率顯著高于對照組腎組織標本，且腎組織EB病毒標記陽性組抗Sm陽性率也高于腎組織EB病毒標記陰性組，這些發現提示抗Sm的產生可能與EB病毒感染有關，腎EB病毒感染可能通過誘導產生抗Sm抗體而參與LN的發病機制。

KEGG通路富集分析顯示，這些共同差異基因主要富集在系統性紅斑狼瘡、抗原處理和呈遞、補體與凝血級聯、RIGI樣受體等信號通路。當SLE累及腎臟時，免疫復合物沉積于腎小球內皮細胞和系膜區引起炎癥細胞募集、補體激活等過程，最終導致不同程度的腎臟損傷[4]。有研究顯示，RIGI在LN患者的腎臟組織標本中有顯著的表達[8]，此外，還有研究發現LN患者的尿沉渣中RIGI mRNA的表達水平高于IgA腎病患者[9]，這些結果表明RIGI可能參與了LN的發生過程。

通過構建PPI網絡篩選顯著基因模塊，我們從最顯著基因模塊中識別出了10個可能與LN發生發展高度相關的樞紐基因：RSAD2、OAS1、MX1、ISG15、DDX58、IFIH1、IFI44、IFI44L、IFIT1、IFIT3，這些基因均參與Ⅰ型干擾素信號通路。環境因素與SLE的發病密切相關，其中EB病毒感染被認為是SLE的環境危險因素之一。在感染EB病毒后，機體通過多種途徑誘導Ⅰ型干擾素信號，并激活免疫系統產生炎癥介質和自身抗體參與SLE的發病過程，自身抗體沉積于腎臟引起腎臟損害便可導致LN[10～13]。最近的研究表明，與正常人相比，SLE患者的Ⅰ型干擾素和γ干擾素表達水平均明顯升高，且Ⅰ型干擾素和γ干擾素的激活密切相關[14～15]。DER等[16]研究表明，與健康對照組相比，LN患者腎小管細胞中Ⅰ型干擾素的表達水平顯著升高，同時Ⅰ型干擾素在LN患者的腎小球系膜細胞和內皮細胞中也有不同程度的升高。這些研究說明，Ⅰ型干擾素與LN的發生發展密不可分，對Ⅰ型干擾素在LN中的發病機制進行深入研究有重要的意義。

RSAD2是干擾素誘導的鐵硫簇結合抗病毒蛋白，有研究發現，在SLE患者幼稚CD4+T細胞中甲基化的RSAD2表達明顯升高，RSAD2基因CpG位點甲基化與SLE相關自身抗體的產生相關[17～18]。JOSEPH等[19]最近的研究證實，在SLE患者中CpG位點甲基化的RSAD2基因與SLE疾病活動指數相關。而在一項LN全基因組DNA甲基化的研究中，RSAD2基因CpG位點甲基化被證明與LN有很高的相關性[20]。

OAS1是2'5'寡腺苷酸合成酶（OAS）的一種亞型，已知其功能是抗病毒。有研究表明，與對照組相比，SLE患者外周血中的OAS1和OAS1 mRNA表達水平顯著升高[21～22]。LANDOLTMARTICORENA等[23]研究顯示，B細胞活化因子和OAS1的表達水平在SLE中均升高，且兩者的表達水平緊密相關，與對照組相比，SLE患者外周血中的B細胞增生異常，表明OAS1的高表達可能與B細胞的不同表型相關。FENG等[24]對具有不同疾病活動指數的SLE患者進行了研究，并根據病情的變化情況對患者進行3～12個月的隨訪，發現與正常對照組相比，SLE患者外周血中OAS1的表達水平顯著升高，且OAS1的高表達與SLE疾病活動性、LN均密切相關。

MX1是一種干擾素誘導基因。有學者發現，在LN患者腎小球系膜區中MX1染色呈顯著陽性，而在IgA腎病、紫癜性腎炎、直立性蛋白尿患者的腎組織中未能檢測到MX1的表達[25]。SHIMIZU等[26]研究發現，在LN患者PBMC中MX1蛋白的表達顯著高于IgA腎病患者、ANCA相關性血管炎患者和健康對照組，在腎組織活檢中發現，LN患者的腎小球和腎小管區域均可檢測到MX1，而在IgA腎病和ANCA相關性血管炎患者中僅觀察到非常微弱的MX1染色。有研究表明miR155可能通過靶向STAT1信號通路調節Ⅰ型干擾素的應答[27]，而LEISS等[28]在使用miR155敲除小鼠研究SLE發病機制時發現，與誘導的野生型狼瘡小鼠相比，miR155缺陷型狼瘡小鼠自身抗體的血清水平和腎臟損傷程度明顯減少，MX1的表達也減少。這些發現提示MX1可能是LN發生發展中的一個重要的調節因子。

ISG15也是一種干擾素誘導基因。YUAN等[29]研究顯示，SLE患者血液中ISG15的表達與正常對照組相比明顯升高，ISG15的表達水平與SLE疾病活動相關，同時該研究還發現SLE患者體內淋巴細胞的減少與ISG15的表達水平密切相關，其機制可能是ISG15參與淋巴細胞凋亡的過程。HAN等[14]在研究SLE患者EB病毒感染和ISG15的關系時，發現ISG15與EB病毒基因LMP1的表達呈正相關，表明可能是EB病毒的LMP1基因通過激活Ⅰ型干擾素通路參與SLE的發病機制。此前的研究報道顯示，使用姥鮫烷（Pristane）誘導的狼瘡小鼠ISG15的表達顯著上調，而ISG15在用Pristane誘導的miR155敲除小鼠中表達減少，miR155缺陷型狼瘡小鼠的自身抗體血清水平和腎臟損傷程度也明顯減少，提示ISG15與LN的腎臟損傷密切相關[28]。

DDX58是RIGI的編碼基因。RIGI是誘導Ⅰ型干擾素信號的最常見受體，作為病毒傳感器，RIGI可以檢測到病毒的入侵并觸發抗病毒應答，其持續異常的激活會引起自身免疫性疾病[30～31]。SUZUKI等[8]在活動性LN患者的腎臟標本中發現RIGI有顯著的表達，且RIGI的表達水平與腎小球病變的嚴重程度相關。之前有學者發現，地塞米松能夠抑制星形膠質細胞的RIGI表達水平[32]，IMAIZUMI等[33]的研究發現，γ干擾素能夠誘導腎小球系膜細胞RIGI的表達，而使用地塞米松干預不能夠影響γ干擾素誘導的RIGI的表達，表明RIGI可能與腎小球的炎癥相關，腎小球系膜細胞產生的RIGI可能參與了LN的發病機制。

IFIH1是一種干擾素誘導基因，可以編碼黑色素瘤分化相關蛋白（MDA5）。既往的研究顯示，MDA5參與病毒感染后干擾素應答調節的過程，且SLE的疾病活性與MDA5的水平呈負相關[34]。FUNABIKI等[35]的研究顯示IFIH1 G821S錯義突變的小鼠可出現狼瘡樣癥狀，該研究在小鼠血清和腎臟中分別檢測到抗核抗體、抗dsDNA抗體的表達和免疫球蛋白、補體的沉積，同時，腎臟中干擾素、IL6、IP10等炎性介質的表達均顯著上調，說明錯義突變的IFIH1可能通過激活干擾素信號觸發機體的自身免疫反應。為了驗證FUNABIKI等人的研究結果，MUNROE等[36]對SLE患者血液中IFIH1與炎癥介質、自身抗體的相關性進行評估，發現IFIH1基因與炎性介質IL6、IP10、自身抗體的表達密切相關。這些研究表明，IFIH1可能與LN的腎臟損傷有關。

IFI44、IFI44L屬于干擾素誘導蛋白家族，是干擾素誘導基因，參與了Ⅰ型干擾素信號通路。KIROU等[37]研究顯示，在SLE的PBMC中IFI44的表達顯著增高，提示IFI44參與了α干擾素信號通路介導的SLE發生發展過程，但他們的研究并未揭示IFI44與SLE腎臟損傷的關系。ZHAO等[38]研究發現，SLE患者IFI44L啟動子DNA甲基化水平顯著低于正常對照組，同時，有腎臟受累的SLE患者IFI44L啟動子DNA甲基化水平也顯著低于沒有腎臟受累的SLE患者，提示IF144L啟動子的DNA甲基化水平可能與SLE患者的腎臟損害有關。

IFIT1、IFIT3屬于干擾素誘導的四肽重復蛋白家族，它們同樣是干擾素誘導基因。有研究發現，IFIT1在SLE患者的外周血中表達升高，而在LN患者的腎臟組織中同樣也觀察到IFIT1的表達升高[39]。HU等[40]使用MRL/lpr狼瘡小鼠模型研究IFIT1的表達在LN腎臟病理變化中的作用，發現IFIT1與MRL/lpr小鼠腎組織中Factin、Nephrin和Podocin三種足細胞蛋白的表達呈負相關，進一步的病理分析提示隨著IFIT1表達的升高，MRL/lpr小鼠的腎組織中足細胞大量丟失，說明上調IFIT1的表達可能通過破壞足細胞的細胞結構引起腎臟的損傷。WANG等[41]的研究結果表明，與正常對照組相比，IFIT3在SLE患者PBMC表達明顯升高，且IFIT3可以激活cGASsting信號通路。XIAO等[42]利用CRISPR/Cas9技術，構建了可產生自身免疫癥狀的基因突變Trex1D18N/D18N小鼠，當刪除Trex1D18N/D18N小鼠cGAS的一個等位基因時發現腎臟的炎癥顯著減輕，進一步的研究發現，是cGAS介導了Trex1D18N/D18N自身抗體的產生，而自身抗體的產生是狼瘡樣自身免疫的標志之一。這些發現表明IFIT3和cGAS信號通路可能參與了狼瘡樣Trex1D18N/D18N小鼠的腎臟損害。

綜上所述，本研究運用生物信息學的方法挖掘了與LN相關的樞紐基因，發現這些樞紐基因在LN的發生發展中起到關鍵的作用，這為LN的機制研究提供了一種全新的思路。本研究的不足之處在于，我們未能通過實驗進一步驗證這些樞紐基因的表達水平。因此，未來我們可以通過后續的實驗研究，驗證這些樞紐基因的功能，這可能是未來研究的熱點。

聲明：本研究不存在任何利益沖突。

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（收稿日期：2020-04-10修回日期：2020-05-08）

（編輯：潘明志）