尿液TIMP-2×IGFBP-7對急性腎損傷的早期診斷價值：meta分析*

王珍珍，郭騰飛，吳婷婷，常永超，王瑞麗，薛 云△

1.河南科技大學臨床醫學院，河南洛陽 471000；2.河南科技大學第一附屬醫院檢驗科，河南洛陽 471000；3.河南科技大學醫學技術與工程學院，河南洛陽 471000

急性腎損傷在過去的數十年里其發病率呈上升趨勢，現已成為世界越來越受關注的醫療保健問題[1]。盡管高收入國家和低收入國家急性腎損傷的發生率均在增加，且對疾病的病因和機制也有了越來越深入的了解，但對于急性腎損傷的預防和治療依然缺乏有效的措施。即使腎功能輕微的急性變化，也會導致短期和長期的并發癥，包括慢性腎臟病、終末期腎病和死亡[2]。急性腎損傷的預后取決于早期診斷和治療,因此，早期預防及鑒別診斷急性腎損傷是改善患者預后的重要措施[3]。

血清肌酐值測定和尿排出量是急性腎損傷的主要臨床檢測指標。然而，由于肌肉量、利尿劑等因素的影響，這兩項指標并不能準確反映腎臟的損傷情況。血清肌酐的升高主要由腎小球濾過率降低引起，往往在急性腎損傷發生2～3 d后才會升高，因此，血清肌酐并不能作為急性腎損傷的早期診斷指標[4]。尿量是反映急性腎損傷的一個較好指標，但可信度較低[5]。研究顯示，一些尿液和血液的標志物可用于急性腎損傷的早期診斷，如中性粒細胞明膠酶相關脂鈣蛋白、腎損傷標志物1、肝型脂肪酸結合蛋白等[6-8]。KASHANI等[9]的研究通過比較340種與急性腎損傷相關的標志物后發現，尿液金屬蛋白酶組織抑制因子2(TIMP-2)與胰島素樣生長因子結合蛋白7(IGFBP-7)的乘積(TIMP-2×IGFBP-7)對急性腎損傷的診斷價值要優于其他指標，受試者工作特征曲線(ROC曲線)下面積(AUC)為0.80。本次meta分析的目的是綜合已發表的所有符合納入標準的文獻[9-19]，評價尿液TIMP-2×IGFBP-7對急性腎損傷的早期診斷價值。

1 資料與方法

1.1檢索策略與研究的選擇 2位研究者系統獨立地檢索PubMed、EMBASE、Cochane library數據庫，檢索詞設定為：tissue inhibitor of metalloproteinase 2、TIMP-2、insulin-like growth factor binding protein 7、IGFBP-7、acute kidney injury、AKI、acute renal failure、ARF、acute kidney disease、acute kidney stress，從各數據庫建庫以來開始檢索至2018年6月18日發表的有關尿液TIMP-2×IGFBP-7對急性腎損傷診斷價值的文獻，文獻語種限定為英文。

納入標準：(1)納入研究對象為成年人，即年齡≥18歲；(2)明確提供了急性腎損傷的診斷標準，如改善全球腎臟病預后組織制訂的診斷標準；(3)提供真陽性(TP)、假陽性(FP)、真陰性(TN)、假陰性(FN)的例數；(4)通過尿液TIMP-2×IGFBP-7檢測進行急性腎損傷的早期診斷。排除標準：(1)基于同一研究數據進行重復報道的文獻；(2)綜述、信件及meta分析等。2位研究者根據檢索標準獨立判斷檢索到的文獻是否符合納入標準，出現分歧則通過共同研究解決，若分歧不能達到統一則與第3位研究者共同研究解決。

1.2數據提取及文獻質量評價 納入研究確定之后，2位研究者通過仔細閱讀納入的文獻全文，使用預先繪制的表格獨立提取數據，內容包括國家、文獻第一作者、時間、研究設計、研究對象例數、年齡、來源、臨界值、TP、FP、TN、FN等。根據診斷精確性研究的質量評價2(QUADAS-2)對納入研究的質量進行評價。數據各自提取完成后，對納入文獻進行質量評價，2位研究者進行交叉檢查，若存在分歧，則經過討論解決分歧，若分歧不能達到一致則與第3位研究者共同研究解決[20]。

1.3統計學處理 計算所有納入文獻的靈敏度、特異度、陽性似然比、陰性似然比、診斷比值比及其相應的95%CI并進行匯總分析。通過ROC曲線分析,AUC接近1則認為TIMP-2×IGFBP-7具有較好的診斷準確性[13]。進行Spearman相關分析，P<0.05提示有明顯的臨界值效應[14]。運用Cochran′sQ檢驗及I2評價納入文獻之間的異質性，通常認為Cochran′sQ檢驗P<0.05表示納入文獻之間存在異質性，通過I2值的大小判斷異質性高低(<30.0%表示低度異質性，30.0%～50.0%表示中度異質性，>50.0%表示高度異質性)，當納入文獻之間存在異質性時，選用隨機效應模型進行分析，反之則選用固定效應模型分析[12]。數據采用meta-disc1.4及Review Manager5.3軟件進行分析。

2 結 果

2.1納入研究概況 初步檢索共納入161篇文獻，去除重復文獻42篇，通過閱讀題目及摘要去除不符合納入標準的文獻43篇，剩余76篇，通過閱讀全文去除會議論文摘要39篇，研究對象不符合納入標準4篇，綜述22篇。最終共計納入文獻11篇進行分析，見表1。本次研究所納入11篇文獻共包含2 655例患者，其中7篇文獻所使用尿液TIMP-2×IGFBP-7檢測的臨界值為0.30(ng/mL)2/1 000，多數文獻納入研究對象來源于ICU患者。應用QUADAS-2對所納入文獻進行質量評價。

表1 納入文獻數據及其特征

2.2尿液TIMP-2×IGFBP-7對急性腎損傷診斷價值的匯總分析 各文獻所研究尿液TIMP-2×IGFBP-7對急性腎損傷早期診斷的靈敏度、特異度各不相同，AUC值為0.633～0.971。通過臨界值診斷分析可得Spearman相關系數為0.291，P=0.385，表明已有研究之間的異質性與臨界值效應無關?？傮w靈敏度、特異度、陽性似然比、陰性似然比、診斷比值比的I2分別為84.2%、92.3%、78.5%、76.7%、77.7%，表明總體之間具有高度異質性。因此，采用隨機效應模型進行分析，結果顯示，尿液TIMP-2×IGFBP-7對急性腎損傷的總體靈敏度為0.76(95%CI：0.73～0.80)；總體特異度為0.56(95%CI：0.54～0.58)?？傮w陽性似然比為2.12(95%CI：1.77～2.53)，總體陰性似然比為0.32(95%CI：0.22～0.47)?？傮w診斷比值比為8.88(95%CI：4.78～16.49)。ROC曲線的AUC為0.819 0，并且Q*=0.752 6，表明TIMP-2×IGFBP-7對急性腎損傷的診斷準確性較高。見圖1。

注：每個原點代表所納入的1篇文章，原點大小代表文章中納入標本量的大小。②表示綜合ROC曲線；①、③表示可信區間。

根據臨界值、納入對象來源的不同分別進行亞組分析。根據臨界值的不同將納入文獻分為2組，即“0.30組”(文獻所采用尿液TIMP-2×IGFBP-7檢測的臨界值為0.30(ng/mL)2/1 000，7篇)和“非0.30組”(文獻所采用尿液TIMP-2×IGFBP-7檢測的臨界值非0.30(ng/mL)2/1 000，4篇)。根據納入對象來源的不同分為“心臟手術組”(5篇)和“ICU及其他組”(6篇)。通過亞組分析其I2均有不同程度的降低，表明所納入11篇文獻的異質性可能是由臨界值或納入對象來源的不同所引起。見表2。

表2 臨界值與患者來源亞組分析結果

3 討 論

在ICU患者中，急性腎損傷與高患病率和死亡率密切相關，當前診斷急性腎損傷的主要依據為血清肌酐和尿排出量，然而這兩項指標的應用，可能會導致急性腎損傷診斷的延誤，從而錯過最佳治療時機。因此，大量研究開始尋找急性腎損傷的早期診斷標志物[21]。2014年，美國食品和藥物管理局批準了一項基于尿液TIMP-2×IGFBP-7的聯合檢測研究，以檢測某些危重患者是否有中重度急性腎損傷的發病風險[22]。為了獲得更為準確的關于尿液TIMP-2×IGFBP-7檢測對急性腎損傷診斷價值的相關數據，筆者進行了本次meta分析。本研究納入11篇文獻，共計2 655例患者，結果顯示，尿液TIMP-2×IGFBP-7檢測是急性腎損傷早期診斷的有效預測指標?？傮w靈敏度及特異度分別為0.76、0.56，表明尿液TIMP-2×IGFBP-7對急性腎損傷早期診斷準確性較高。陽性似然比、陰性似然比是具有更高臨床意義的診斷性指標，在本研究中總體陽性似然比為2.12，表明急性腎損傷患者尿液TIMP-2×IGFBP-7陽性的概率是非急性腎損傷患者的2.12倍；總體陰性似然比為0.32，表明急性腎損傷患者尿液TIMP-2×IGFBP-7陰性的概率是非急性腎損傷患者的0.32倍。ROC曲線的AUC為0.819 0，并且Q*=0.752 6。診斷比值比是檢測準確性的單一指標，數值越大表明診斷準確性越高，本研究的總體診斷比值比為8.88，表明總體準確性較高。

亞組分析結果顯示，臨界值及患者來源的不同可能是導致異質性產生的主要原因。當患者來源主要為心臟手術患者時，尿液TIMP-2×IGFBP-7對其患急性腎損傷早期診斷的AUC為0.896 6，高于總體AUC(0.819 0)。根據尿液TIMP-2×IGFBP-7檢測臨界值的不同進行亞組分析發現，當臨界值非0.30(ng/mL)2/1 000時，其AUC為0.928 4，且所納入文獻之間的異質性明顯降低。因此，需要更多更大樣本的臨床試驗來判斷尿液TIMP-2×IGFBP-7檢測對不同疾病及采用不同臨界值時其對急性腎損傷早期診斷的價值。

TIMP-2和IGFBP-7是G期細胞周期阻滯標志物，可以反應導致急性腎損傷的損傷前細胞狀態[23]。急性腎損傷的發生與多種因素相關，如炎癥、氧化應激、凋亡等[24-25]。TIMP-2和IGFBP-7可以參與以上機制的發生，從而反映腎臟的早期損傷狀態[26]。有證據表明，TIMP-2和IGFBP-7能夠標記受損的腎小管上皮，并在發生膿毒癥和缺血性損傷時發出信號，從而產生腎臟應激[27]。一項多中心研究顯示,當臨床模式結合尿液TIMP-2×IGFBP-7檢測用于診斷急性腎損傷時，其AUC由0.70增加至0.86，此外，單獨使用尿液TIMP-2×IGFBP-7檢測急性腎損傷其AUC為0.82，差異有統計學意義[10]。這些結果表明，結合臨床特征和特異性生物標志物，可以提高急性腎損傷的診斷準確性。

綜上所述，尿液TIMP-2×IGFBP-7是急性腎損傷的有效預測指標，可能為急性腎損傷的早期診斷、早期治療提供依據，從而降低患者的發病率和死亡率。