狼瘡性腎炎的治療臨床研究進展

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【摘要】 狼瘡性腎炎為系統性紅斑狼瘡合并雙腎不同病理類型的免疫性損害，是引起系統性紅斑狼瘡患者死亡的重要影響因素，亦會影響患者的生存質量。早期發現、診斷狼瘡性腎炎，并予以積極的干預，可避免病情向終末期腎臟疾病進展，對于改善患者的預后具有重要意義。隨著臨床對狼瘡性腎炎的深入研究，新的治療方法和藥物不斷出現。本文從病理學發病機制及治療方法綜述狼瘡性腎炎的治療進展。

【關鍵詞】 狼瘡性腎炎 激素 免疫抑制劑 中醫

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.16.075 文獻標識碼 A 文章編號 1674-6805（2020）16-0-03

Clinical Research Progress of Lupus Nephritis/TANG Ruiying， LIU Yan. //Chinese and Foreign Medical Research， 2020， 18（16）： -188

[Abstract] Lupus nephritis is the immune damage of different pathological types in systemic lupus erythematosus with bilateral kidney. It is an important factor that causes the death of systemic lupus erythematosus patients， and also affects the quality of life of patients. Early detection and diagnosis of lupus nephritis and active intervention can avoid the progress of disease to end-stage renal disease， which is of great significance to improve the prognosis of patients. With the in-depth study of lupus nephritis， new treatment methods and drugs are emerging. This article reviews the progress in the treatment of lupus nephritis from the pathological pathogenesis and treatment methods.

[Key words] Lupus nephritis Hormone Immunosuppressant Traditional Chinese medicine

First-authors address： Guangzhou Red Cross Hospital Affiliated to Medical College of Jinan University， Guangzhou 510220， China

系統性紅斑狼瘡是臨床多發的全身性自身免疫性疾病，其會累及多個靶器官，引起多系統免疫性損害[1]。狼瘡性腎炎為系統性紅斑狼瘡患者常見的嚴重并發癥之一[2]，患者會出現間斷發熱、紅斑、血尿、蛋白尿、口腔潰瘍、腎功能減退等臨床表現，且若是病情未得到有效控制，會導致慢性腎衰竭的發生。超過50%的系統性紅斑狼瘡患者存在腎臟損害情況[3]，而20%左右的狼瘡性腎炎患者會向終末期腎病進展（5年內），因此為狼瘡性腎炎患者選擇最佳的診療方案十分重要。目前臨床常采用激素、免疫抑制劑為狼瘡性腎炎患者治療，但單獨應用的效果不太理想，因此臨床開始進行多靶點藥物治療;中醫遵循整體觀念論治、辨證論治的思想，但受到狼瘡性腎炎病情復雜的影響，中醫目前尚無統一的病因病機及方藥。中醫藥中存在的多靶點治療，為狼瘡性腎炎的臨床治療提供了新的思路和方法?，F對狼瘡性腎炎的病理學發病機制、治療方法進行綜述，旨在為狼瘡性腎炎的臨床治療方案提供更多的選擇，達到提升臨床療效、改善預后的目的。

1 病理學發病機制

1.1 免疫復合物病變

免疫復合物以循環免疫復合物、原位免疫復合物為主，免疫復合物病變會導致循環免疫復合物在腎臟沉積，原位免疫復合物形成，進而導致補體級聯反應發生[4]，促進多種炎癥因子釋放，誘發腎小球疾病。狼瘡性腎炎患者腎小球基底膜上Ⅳ型膠原的結構、成分出現改變，會增加對DNA的親和力，促使基底膜上新抗原結合自身抗體。免疫復合物病變會減弱補體介導的免疫沉淀抑制作用及免疫黏附作用[5]，促使狼瘡性腎炎患者在疾病活動期出現補體水平下降、紅細胞膜上受體減少等情況，從而降低循環免疫復合物的清除率，促使其在腎臟中的沉積加速，促進了狼瘡性腎炎的發生、發展。

1.2 表觀遺傳異常

表觀遺傳參與了多種自身免疫性疾病的發生、發展，其通過調節機體免疫力、自身抗體形成來發揮作用，DNA甲基化、miRNA的表達異常等情況的改變，在細胞生長、增殖過程中比較常見。DNA低甲基化狀態會誘導機體產生抗DNA抗體，進而導致狼瘡性腎炎的發生;miRNA為非編碼RNA，miRNA表達異常會促使大量的靶基因失去調節，對狼瘡性腎炎的發生、發展產生影響。

1.3 其他

另外環境、感染、藥物、性激素、局部補體激活等因素也可導致狼瘡性腎炎的發生。環境因素（紫外線、化學損傷、可疑刺激等）對于遺傳易感性強的群體而言，極易誘發狼瘡性腎炎;感染因子會加速淋巴細胞的活化，誘發狼瘡性腎炎;性激素會導致NK細胞活性降低，對T淋巴細胞功能進行抑制[6]，升高抗ds-DNA抗體的表達水平，對腎臟造成損害，進而導致狼瘡性腎炎的發生;補體基因缺陷會導致補體功能紊亂，促使大量循環免疫復合物沉積在腎臟中，增加狼瘡性腎炎發生風險。

2 西醫治療方法

2.1 藥物治療

2.1.1 糖皮質激素（GC） 糖皮質激素是臨床用于治療狼瘡性腎炎的基礎首選藥物[7]，其標準療程為：清晨口服1.0～1.5 mg/kg潑尼松，1次/d，連續治療4周開始減量，減至每日0.5～1.0 mg/kg;針對病情嚴重者，則先進行大劑量激素沖擊治療或與免疫抑制劑聯合治療。糖皮質激素能夠對B細胞向漿細胞轉化進行抑制，促使T淋巴細胞、單核細胞、嗜酸性粒細胞減少，降低免疫球蛋白結合細胞表面受體能力，對白介素的合成、釋放進行抑制，有利于血肌酐水平的恢復及補體成分、免疫球蛋白濃度的下降[8]，對于患者蛋白尿、血尿等癥狀的改善有利。糖皮質激素在治療狼瘡性腎炎中雖可取得較好的效果，但單獨大量使用會導致多種不良反應發生，如骨質疏松、糖代謝障礙、庫欣綜合征、感染等，因此應合理選擇用藥劑量或調整治療方案，并在治療期間應對患者的骨密度定時檢測，以降低不良反應發生率。

2.1.2 免疫抑制劑 （1）環磷酰胺（CTX）。環磷酰胺為抗代謝藥及雙功能烷化劑，其與DNA結合可對細胞的分裂、增殖進行抑制，可使免疫復合物在腎臟中的沉積減少，能夠減輕腎臟損傷，起到保護腎臟的作用。李永濤等[9]研究顯示，使用0.8 g環磷酰胺靜脈滴注，每4周1次，所取得的療效高于0.4 g環磷酰胺，每兩周1次，且癥狀改善時間更短，腎功能改善明顯，不良反應較少，充分說明了環磷酰胺在治療狼瘡性腎炎中的有效性;另外環磷酰胺常與潑尼松聯合用藥，雷友富[10]的研究數據顯示，環磷酰胺聯合潑尼松治療狼瘡性腎炎有助于患者腎功能及生活質量的改善。但長期大劑量使用環磷酰胺會增加患者出現重度感染、骨髓抑制等并發癥的發生風險[11-12]，故此臨床應用存在一定的限制。（2）霉酚酸酯（MMF）。霉酚酸酯可對嘌呤合成限速酶、淋巴細胞增殖進行選擇性抑制，對T、B細胞增殖和抗體合成進行阻止。霉酚酸酯可促進狼瘡性腎炎患者清蛋白、血肌酐、24 h尿蛋白等指標的改善[13]。同環磷酰胺進行比較，霉酚酸酯的療效與其相當，但安全性更高。但霉酚酸酯存在價格昂貴的情況，因此在臨床中的普及應用率不高。霉酚酸酯的療效、安全性易被臨床認可，可作為狼瘡性腎炎的維持治療藥物，針對經濟條件較好的患者，可采用霉酚酸酯方案進行治療。（3）他克莫司。他克莫司（FK506）與環孢素（CsA）同屬于鈣調磷酸酶抑制劑，兩種藥物治療狼瘡性腎炎的效果并不比CTX、MMF差。其中FK506能對鈣調磷酸酶的活性進行抑制，阻止選擇性抑制白介素2的產生，且能夠對T淋巴細胞的活化、增殖進行抑制，免疫抑制效果比CsA更加顯著。在采用FK506治療期間，應對患者的血糖水平進行密切監測，以防出現高血糖情況。CsA在治療狼瘡性腎炎中的作用機制為：對T細胞活化、細胞因子基因的轉錄、淋巴因子的釋放進行抑制[14]，能夠降低蛋白尿水平，促使疾病復發率降低。在臨床治療中應加強對患者血藥濃度的監測及合理控制劑量，以防不良反應的發生。

（4）來氟米特（LEF）。LEF為異惡唑類特異性免疫抑制劑[15]，其可對免疫復合物在腎小球內的沉積進行抑制，對Th1細胞活化、炎癥反應進行抑制[16]，從而能夠降低炎癥因子水平，達到治療目的。LEF對肝功能、血小板的影響小于CTX，且與CTX具有相似的治療效果，同時不良反應輕微價格低廉，但臨床上缺乏長期的大樣本研究，因此還需進一步對LEF在狼瘡性腎炎治療中的遠期療效及安全性進行研究。（5）硫唑嘌呤（AZA）。AZA在T細胞上發揮作用，小劑量AZA便可起到免疫抑制的效果。AZA與CTX進行比較，后者更適用在狼瘡性腎炎的誘導期治療中，前者則更適用于疾病維持階段治療中。另外AZA的不良反應發生率低，且能夠避免發生腎損害、慢性腎臟病。在使用正常劑量的情況下，AZA長期使用的安全性較高，妊娠期患者亦可使用，但長期使用大劑量AZA易出現肝毒性、骨髓抑制等嚴重不良反應。（6）多靶點治療。多靶點治療是近年來治療狼瘡性腎炎的新趨勢[17]，即根據不同組織損傷的免疫反應聯合應用多種免疫抑制劑進行治療。多靶點治療能夠對多個免疫反應環節進行抑制，在增強臨床療效的同時減少藥物毒副作用[18]。

2.1.3 生物制劑 免疫抑制劑存在不良反應嚴重、停藥后復發等情況增加狼瘡性腎炎臨床治療難度，近年來隨著對狼瘡性腎炎發病機制的深入研究，臨床開始采用生物制劑為該病患者進行治療。臨床常用的生物制劑包括針對B細胞的治療藥物[利妥昔單抗（rituximab，RTX）、奧瑞珠單抗、貝利木單抗、依帕珠單抗、阿貝莫司鈉、阿巴西普等]、T細胞靶向治療藥物（BG9588、Abatacept等）、細胞因子靶向治療（英夫利昔單抗、Sieukumab等）。生物制劑能夠誘導B細胞凋亡，對T細胞活化進行阻斷，可有效減輕腎臟炎性反應[19]。

2.2 非藥物治療

2.2.1 血液凈化 狼瘡性腎炎患者常用的血液凈化方式主要為血漿置換、免疫吸附。血漿置換能夠將患者血漿中的免疫復合物快速清除[20]，促使患者的細胞免疫功能得到恢復。免疫吸附能夠特異性地吸附清除致病物質。血液凈化具有療效顯著、見效快、安全性高等優勢，應用在重癥患者及合并血栓性微血管病變患者中更具臨床價值。

2.2.2 造血干細胞移植 狼瘡性腎炎的發生與自身免疫B細胞產生多種自身抗體有關，自體干細胞移植能夠有效緩解患者的病情[21]，并增加B細胞數量，將患者體內致病性B細胞克隆清除，能夠降低疾病復發率。

2.2.3 腎臟替代治療和腎移植 針對腎功能減退、腎功能衰竭的患者，通過血液透析、腹膜透析等方法將血液中毒性物質清除，延緩疾病進展[22]。對于狼瘡性腎炎進展為終末期腎病的患者，可進行腎臟移植，在延長患者生存期的同時，能夠降低復發率，但有異體排斥免疫反應的風險存在。

3 中醫治療

中醫治療狼瘡性腎炎遵循辨證論治的原則[23]，主要分為熱毒熾盛證、血瘀證、陰虛內熱證、陰陽兩虛證[24]，分別可采用犀角地黃湯、身痛逐瘀湯、二至丸合杞菊地黃湯、真武湯治療。另外雷公藤制劑、白芍總苷等藥物具有抗炎、抗腫瘤、雙向免疫調節等作用，能夠減少不良反應的發生，并改善患者的腎功能[25-26]。

隨著臨床對狼瘡性腎炎發病機制研究的不斷深入，臨床治療方案也在不斷改進，新的治療藥物不斷被研發出，促進了狼瘡性腎炎臨床療效的提升及預后的改善。新的治療手段為臨床治療狼瘡性腎炎提供了更多的選擇。但某些新治療手段尚在試驗、證實當中，缺乏長期、大樣本的對照研究，因此臨床應根據患者的病情、腎臟及機體情況、耐受程度制定個體化的治療方案，以提高生存率及生存質量。免疫抑制劑仍是治療狼瘡性腎炎的主要選擇，臨床應在原有治療方案上積極開發新藥和探索新的治療方案，以臨床治療補充新的思路和方法。

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（收稿日期：2019-11-04） （本文編輯：桑茹南）