18F-FDG PET/CT在評估肢體軟組織肉瘤預后中的價值

馬歡，楊春梅，周妮娜，張巖，楊志，李囡*

1.北京大學腫瘤醫院暨北京市腫瘤防治研究所核醫學科，惡性腫瘤發病機制及轉化研究教育部重點實驗室，北京 100142；2.北京密云婦幼保健院病理科，北京 101500；*通訊作者 李囡 rainbow6283@sina.com

軟組織肉瘤（soft tissue sarcoma，STS）是一類起源于間葉組織的惡性腫瘤，發病率低，約占成人惡性腫瘤的1%，占兒童惡性腫瘤的7%～15%[1]。約60%的STS 發生于四肢[2]，稱為肢體軟組織肉瘤（extremity soft tissue sarcoma，ESTS）。18F-FDG PET/CT 在STS的診斷、局部及遠處轉移中具有重要的臨床價值[3-4]，但其在STS 分級及預后中的應用既往研究結論不一。本研究擬分析經病理證實的 ESTS 的18F-FDG PET/CT 影像特征，并進行隨訪，探討其在ESTS 病理分級及預后中的價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2009年12月—2018年12月于北京大學腫瘤醫院核醫學科行18F-FDG PET/CT 檢查的ESTS 患者。納入標準：①經手術或穿刺病理確診為ESTS；②行18F-FDG PET/CT 檢查前未接受任何治療。排除標準：①既往有其他惡性腫瘤病史；②伴有活動性、可疑活動性或慢性不可控制的炎癥或感染；③伴有心臟、肝臟或腎功能障礙；④伴有不可控的糖尿??；⑤妊娠期或哺乳期女性。

最終納入52 例ESTS，中位年齡52（30，66）歲，依據FNCCLE 組織學分級[4]，即根據腫瘤分化程度、有絲分裂象和壞死情況評分：2～3 分為G1（高分化），4～5 分為G2（中分化），6～8 分為G3（高分化），將納入患者分為中低級別ESTS（G1 和G2）14 例、高級別ESTS（G3）38 例。根據WHO 2013 版軟組織腫瘤分類[5]，包括多形性未分化肉瘤9 例，惡性外周神經鞘瘤1 例，骨外骨肉瘤1 例，橫紋肌肉瘤2 例，滑膜肉瘤5 例，肌成纖維細胞瘤1 例，間葉性軟骨肉瘤1 例，平滑肌肉瘤2 例，上皮樣肉瘤1 例，黏液性纖維肉瘤5 例，腺泡狀軟組織肉瘤4 例，尤文肉瘤5 例，脂肪肉瘤11 例，軟組織透明細胞肉瘤1 例，歸類不明軟組織肉瘤3 例。

1.2 儀器與方法 采用Philips GeminiTF16 PET/CT 掃描儀，18F-FDG 由GE 公司回旋加速器生產，由自動化模塊合成，放化純度>95%。所有患者檢查前均空腹6 h 以上，注射18F-FDG 前空腹血糖水平<10 mmol/L?；颊哽o脈注射18F-FDG 3.0～3.7 MBq/kg，平靜休息約60 min，排空膀胱后，行顱腦及軀干部18F-FDG PET/CT 圖像采集，當下肢有或疑似有腫瘤時掃描范圍擴大至足底。軀干部PET 采集9 個或10 個床位，1 min/床位；雙下肢PET 采集8～11 個床位，30 s/床位；頭部PET 采集1 個床位，7～10 min。采用有序子集最大迭代法重建PET 圖像。投射掃描CT 配置參數：管電壓120 kV，管電流100 mAs，層厚3 mm。利用CT 數據對PET 圖像進行衰減校正。

1.3 圖像分析 由2 名核醫學主治以上醫師共同閱片。采用EBW 工作站軟件，利用平掃CT 進行解剖定位，分析PET 圖像上18F-FDG 的分布及病灶濃聚情況，選擇攝取最顯著的層面，勾畫感興趣區，記錄最大標準化攝取值（SUVmax）。觀察病變部位、深度、平均徑、密度、有無壞死、有無鈣化、有無周圍侵犯、有無淋巴結和（或）遠處轉移、SUVmax、SUVmax/病變平均徑。其中病變深度分為淺層和深部，淺層指腫瘤位于深筋膜淺層且未侵犯深筋膜層；深部指腫瘤位于深筋膜深層、腫瘤位于深筋膜淺層但已侵犯深筋膜或腫瘤同時位于深筋膜淺層及深層。

1.4 預后評價指標 以無疾病進展生存（progression free survival，PFS）和總體生存（overall survival，OS）作為評價指標。PFS 定義為從疾病診斷到首次發現進展、復發或隨訪截止的時間。OS 定義為從疾病診斷到疾病相關死亡或隨訪截止的時間。對所有患者通過電話或復查進行隨訪。

1.5 統計學方法 采用SPSS 20.0 軟件，病變部位、深度、密度、有無壞死、有無鈣化、有無周圍侵犯、有無淋巴結和（或）遠處轉移與病理分級的關系采用雙變量相關分析。SUVmax、平均徑、SUVmax/病變平均徑與病理分級的關系采用獨立樣本t檢驗。對上述差異有統計學意義的指標進行受試者工作特征（ROC）曲線分析，比較其區分中低級別與高級別ESTS 的診斷準確性。采用Kaplan-Meier 法對相關預后因素進行單因素分析并繪制生存曲線。多因素分析采用Cox 比例風險回歸模型。單因素分析時P<0.1 為差異有統計學意義，其余統計分析時P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床特征 52 例ESTS 患者中，6 例發生周圍侵犯，12 例發生淋巴結和（或）遠處轉移，其中6 例合并周圍侵犯。在發生轉移的患者中，轉移至淋巴結7 例，轉移至肺、骨、肝及腎上腺各4、5、1、2 例。ESTS 的典型PET/CT 圖像見圖1～3。

2.2 影響ESTS 病理分級的因素 中低級別與高級別ESTS 在病變密度、平均徑、有無液化壞死、有無淋巴結和（或）遠處轉移方面差異有統計學意義（P<0.05），但在性別、年齡、病變部位、深度、有無鈣化、有無周圍侵犯、SUVmax、SUVmax/平均徑方面差異均無統計學意義（P>0.05，表1、2）。

圖1 女，17 歲，左腘窩肌成纖維細胞瘤G1。PET 示左腘窩FDG 攝取增高，SUVmax 4.38（箭，A）；CT 示左側腓腸肌內側頭明顯增粗，其后方見軟組織影，兩者分界不清（箭，B）；融合圖像示左腘窩肌肉FDG 攝取增高（箭，C）；最小密度投影示無淋巴結及遠處轉移（D）

圖2 男，68 歲，右上臂黏液性纖維肉瘤G2。PET 示右上臂FDG 攝取增高，SUVmax 17.75（箭，A）；CT 示右上臂肱三頭肌內梭形低密度影（箭，B）；融合圖像示右上臂肌肉FDG 攝取增高（箭，C）；最小密度投影示無淋巴結及遠處轉移（D）

圖3 男，47 歲，右前臂尤文肉瘤G3。PET 示右前臂FDG 攝取增高，SUVmax 11.7（箭，A）；CT 示右前臂肌肉內稍低密度軟組織腫塊（箭，B）；融合圖像示右前臂肌肉FDG 攝取增高（箭，C）；最小密度投影示右腋窩淋巴結轉移，多發骨、肝及肺轉移

表1 影響ESTS 病理分級的因素（例）

表2 不同級別ESTS 病變平均徑及代謝參數比較（±s）

表2 不同級別ESTS 病變平均徑及代謝參數比較（±s）

注：ESTS 為肢體軟組織肉瘤，SUVmax 為最大標準化攝取值

分組例SUVmax 病變平均SUVmax/病數徑（cm）變平均徑中低級別組 14 8.71±10.86 10.28±3.82 1.05±1.38 1.89±1.54 t 值 -0.241 3.342 -1.802高級別組38 9.26±5.60 6.48±3.57 P 值＞0.05＜0.05＞0.05

2.3 判斷ESTS 分級的準確性 對上述差異具有統計學意義的指標病變密度、平均徑、有無液化壞死、有無淋巴結和（或）遠處轉移進行ROC 曲線分析，發現診斷準確性最高的指標是病變平均徑，ROC 曲線下面積為0.791，臨界值是5.73 cm，敏感度為100.0%，特異度為53.6%；其次是有無液化壞死、有無淋巴結和（或）遠處轉移、病變密度，ROC 曲線下面積分別為0.714、0.658、0.648，敏感度分別為92.9%、100.0%和42.9%，特異度分別為50.0%、31.6%和86.8%（圖4）。

2.4 影響患者OS 及PFS 的因素分析 52 例患者隨訪至2019年12月4日，11 例失訪，其余41 例患者年齡56.0（36.5，66.5）歲，病變平均徑（7.26±0.65）cm，SUVmax 為7.47（4.44，11.27），隨訪時間20（14，41）個月。9 例患者遠處轉移后死亡，32 例存活，其中11 例進展（1 例局部復發、10 例遠處轉移）。隨訪的41 例患者治療情況：單純手術8 例，單純化療3 例，手術+化療和（或）放療28 例，放棄治療2 例。

圖4 不同指標判斷ESTS 病理分級準確性的ROC 曲線

單因素分析結果顯示，SUVmax、有無淋巴結和（或）遠處轉移與OS 相關（P<0.1），其他指標與OS均無相關性（P>0.1）；SUVmax、深度與PFS 相關（P<0.1），其他指標與PFS 均無相關性（P>0.1），見表3。

表3 ESTS 患者PFS 及OS 單因素分析結果（例）

續表3

將SUVmax、深度、有無淋巴結和（或）遠處轉移進行多因素Cox 回歸分析，結果顯示僅SUVmax 是影響患者OS 及PFS 的獨立危險因素（P均<0.05），SUVmax>7.47 的患者疾病進展、死亡風險均高于SUVmax≤7.47 者，HR 分別為3.05（95%CI1.15～8.11）、12.39（95%CI1.52～100.65）（圖5）。

圖5 ESTS 患者原發灶SUVmax>7.47 與SUVmax≤7.47 患者PFS（A）和OS（B）的Kaplan-Meier 生存曲線

3 討論

不同級別的STS 臨床治療方案不同，而病理學診斷是分級的“金標準”。目前手術前的病理學分級主要通過活檢獲得，但其結果受取材部位及組織成分影響，無法做到評估準確全面，具有局限性，而手術切除后所得病理結果難以指導術前治療。因此，尋找術前準確判斷STS 分級的方法具有重要意義。

目前關于18F-FDG PET/CT 影像特征判斷STS 分級的報道大多集中于SUVmax 方面，且結果不一，多數研究報道SUVmax 在STS 分級中無特殊作用[6-7]，但也有研究顯示SUVmax 可以區分組織學分級[8]。本研究中，高級別組與中低級別組ESTS 患者平均SUVmax 分別為9.26±5.60、8.71±10.86，兩者差異無統計學意義，故不能僅憑病變SUVmax 高低區分STS的組織學分級，僅可作為組織學分級的補充。SUVmax對分級判斷研究結果不一的原因可能與地域、人種差異及病理學分級中存在一定的人為因素等有關。

本研究對ESTS 患者18F-FDG PET/CT 中解剖成像（CT 圖像）的各指標與分級的關系進行研究發現，對區分中低級別與高級別肉瘤具有診斷意義的指標為病變平均徑、有無液化壞死、有無淋巴結和（或）遠處轉移、密度，病變平均徑相對小、密度較實、伴液化壞死及淋巴結和（或）遠處轉移的肉瘤，其組織學級別較高。因為小病灶即伴液化壞死、淋巴結和（或）遠處轉移，提示病變的生物學行為差，惡性程度高。而病變平均徑相對較大、以脂肪或囊性成分為主，不伴壞死且病變局限的肉瘤，其生物學行為較好，惡性程度低。本研究中腫瘤病變部位、深度、平均徑、有無鈣化、有無周圍侵犯等指標對分級無明確指導意義，既往鮮有相關報道。

上述有診斷意義的4 項指標病變平均徑、有無液化壞死、有無淋巴結和（或）遠處轉移、密度的ROC曲線下面積分別為0.791、0.714、0.658 和0.648，并未達到理想的診斷水準。MRI 具有良好的軟組織分辨力，是STS 的首選影像學檢查方法，能提供包括腫瘤邊界、瘤內出血及瘤周水腫等信息[9]，隨著PET/MRI的應用，不同序列的MRI 與代謝的融合顯像，相信可以為ESTS 的臨床治療提供更多有價值的信息。

在ESTS 預后評估方面，目前尚無公認、重復性高的評估系統。一般認為年齡、病變深度、大小、分級、病變亞型、治療前有遠處轉移是預后影響因素[10-12]。但也有少數研究并不支持[13-14]，關于性別與預后的關系，研究結果不一[15-16]。張路等[15]分析了105 例Ⅱ～Ⅲ期ESTS 術后患者，發現年齡、性別、腫瘤部位、復發性腫瘤、組織學亞型、分期、單純化療、單純放療與預后無關，而腫瘤大小和組織學分級是影響預后的獨立因素。馮震等[17]分析了70 例ESTS 患者，發現局部復發和遠處轉移與病理分級及分期相關，而與年齡、性別、腫瘤大小、腫瘤部位及深度無關。鈣化與預后的相關性目前鮮有報道。

關于18F-FDG PET/CT 評估預后的研究主要集中于SUVmax，一致認為SUVmax 是預后影響因子[18-19]，Sambri 等[18]納入50 例成人ESTS，以SUVmax 10.3為界值， SUVmax<10.3 者預后明顯好于SUVmax>10.3 者。本研究諸多指標中，SUVmax、深度、有無淋巴結和（或）遠處轉移與PFS 和（或）OS相關（P<0.1），但經多因素分析僅SUVmax 是影響患者預后的獨立因素，SUVmax>7.47 者疾病進展、死亡風險高于SUVmax≤7.47 者，與既往研究結果相符，進一步證實SUVmax 是反映腫瘤活性的可靠指標，可幫助臨床評估患者的預后。

本研究中，性別、年齡、病變部位、深度、平均徑、密度、有無液化壞死、有無周圍侵犯、有無淋巴結和（或）遠處轉移等均不是預后的獨立影響因素，與既往研究不完全相同，可能與以下原因有關：①本研究樣本量較小，治療個體化差異大，且本研究納入病例以成人為主，缺乏兒童病例；②納入標準不一，既往大部分報道的研究對象是特定分期或特定病理級別或特定治療模式的患者，而由于本研究樣本量小，未行進一步分組研究；③中位隨訪時間較短（20 個月），影響了總生存期相關預后因素的分析。

STS 發病率低，可發生于各年齡段，包括70 多種病理亞型，且各亞型均有各自的臨床特點[20]，由于患者臨床個體化差異大，缺少治療的詳實信息，在今后的工作中需進一步擴大樣本量，延長隨訪時間，并分析各病理亞型、治療模式與分級及預后的關系，以期獲得更有說服力的結果。