乙型肝炎病毒感染母親的新生兒免疫預防后遠期保護效果

夏 云， 葉 瑩， 李 軍*

1. 鄭州大學第二附屬醫院預防保健科，鄭州 450053 2. 河南省疾病預防控制中心傳染病預防控制所，鄭州 450053 3. 河南省疾病預防控制中心免疫預防規劃所，鄭州 450053

乙型肝炎(簡稱乙肝)是一種發生率較高的慢性傳染性疾病。該病治愈難度大、病程遷延、傳染性強，不及時治療可發展為肝硬化、肝癌，引起死亡[1-3]。血液傳播、母嬰傳播、性接觸傳播等均是乙肝發生的主要途徑，其中以母嬰傳播最常見[2]。因此，應積極預防乙肝病毒(HBV)母嬰傳播。乙肝疫苗注射是目前預防HBV感染最常用、最有效的措施，但目前在HBV感染孕產婦時是否需要加強方面還存在一定爭議[4-6]。本研究主要探討對HBV感染孕產婦子女的有效免疫預防措施，并分析遠期保護效果，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年1月至2014年12月在本院定期產檢并順利分娩的240例HBV感染孕產婦及其240例新生兒作為研究對象。按照孕產婦是否接受免疫預防措施進行分組。對照組孕產婦120例，年齡20～35歲，平均(26.6±3.6)歲；HBV：74例為“小三陽”，即HBV表面抗原(HBsAg)+、HBVe抗體(HBeAb)+、HBV核心抗體(HBcAb)+，46例為“大三陽”，即HBsAg+、HBVe抗原(HBeAg)+、HBcAb+。觀察組孕產婦120例，年齡19～34歲，平均(26.8±3.3)歲；78例為“小三陽”，42例為“大三陽”。對照組新生兒120名，男性69名，女性51名，胎齡為38～41周，平均(39.7±1.7)周；出生體質量為2.98～3.78 kg，平均(3.35±0.42)kg。觀察組新生兒120名，男性72名，女性48名；胎齡37～41周，平均(38.9±1.9)周；出生體質量2.87～3.86 kg，平均(3.33±0.52)kg。2組孕產婦、新生兒相關基線資料差異均無統計學意義。本研究經醫院倫理委員會審核批準，孕產婦知情同意并簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標準 納入標準：(1)孕產婦確診HBV感染[7]；(2)孕期無妊娠高血壓征，無先兆流產或先兆早產，無肝炎病史、癥狀或體征，肝功能正常；(3)相關臨床資料完整，且隨訪未中斷；(4)妊娠期間未應用干擾素等。排除標準：(1)多胎妊娠；(2)伴有重要臟器(肝、腎、心等)嚴重疾病。

1.3 免疫預防方法 觀察組孕婦自孕第20周起，臀大肌注射乙肝免疫球蛋白(HBIg)100 IU并于三角肌注射重組乙肝疫苗20 μg/ mL。孕第20～32周，每4周注射1次，第32～36周每2周注射1次，孕第36周至分娩每周注射1次。孕婦HBsAg陽性，但HBeAg陰性時，無需抗病毒治療。新生兒出生后12 h、1個月、6個月行乙肝疫苗[(5 μg/0.5 mL)×2]、HBIG注射(100 IU)。

對照組孕婦整個孕期僅接受常規隨訪，未行HBIG免疫預防措施(根據患者意愿，2009年以后參加本研究的醫療單位不再要求患乙肝的孕婦注射HBIg)。新生兒出生后12 h、1個月、6個月行乙肝疫苗接種，注射劑量為5 μg/0.5 mL。

1.4 兒童HBV血清標志物檢測 以兒童預防接種本為根據，仔細核實并詳細記錄兒童在5年期間加強接種乙肝疫苗情況。采集兒童3 mL以上外周血，行HBsAg、HBsAb、HBcAb定量檢測，HBsAg呈陽性者再行HBeAb、HBeAg檢測。同時用微粒酶免疫測定試劑行HBsAg、HBsAb及HBcAb檢測。

1.5 觀察指標 隨訪新生兒HBV感染情況，計算感染率，計算新生兒出生時、出生1年后HBsAb陽性率、HBV-DNA陽性率；觀察兒童在5年期間加強接種乙肝疫苗情況。隨訪第5年，根據新生兒HBV感染標準，將240例母親分為免疫預防成功組、失敗組，對比2組母親HBV-DNA滴度、抗病毒藥物使用、病毒變異存在情況。

2 結 果

2.1 2組新生兒HBV感染情況比較 出生時對照組共有20例(16.67%)新生兒發生HBV感染；觀察組120例新生兒HBcAb、HBsAg均為陰性，無新生兒發生HBV感染，HBV感染率明顯低于對照組(P<0.05)。

2.2 2組新生兒出生時、出生1年后HBsAb檢測結果比較 結果(表1)顯示：觀察組新生兒出生時、出生1年后HBsAb陽性者分別占22.50%、96.67%，對照組分別占5.00%、78.33%，差異均有統計學意義(χ2分別為15.494、18.438，P<0.001)。出生1年后，觀察組新生兒中，有14例(11.67%)HBsAb<2.0 U/L，28例(23.33%)HBsAb為2.0～9.9 U/L，78例(65.00%)HBsAb>10 U/L。

2.3 2組新生兒出生后5年期間加強接種乙肝疫苗情況 2組產婦及子女均獲得完成5年隨訪，結果(表2)顯示：觀察組有32例(26.67%)兒童加強接種乙肝疫苗，對照組有66例(55.00%)兒童加強接種乙肝疫苗(χ2=19.936，P<0.001)。

表1 2組新生兒出生時、出生1年后HBsAb檢測結果對比 n(%)

表2 2組新生兒出生后5年內加強接種乙肝疫苗情況對比 n(%)

2.4 免疫預防效果影響因素 免疫預防成功組有220例，失敗組有20例(均來自于對照組)。結果(表3)表明：2組母親血清HBeAg滴度、HBV-DNA濃度、抗病毒藥物使用情況、病毒變異情況差異均有統計學意義(P<0.05)。

表3 免疫預防成功組與失敗組母親病毒及抗病毒相關情況對比 n(%)

3 討 論

臨床統計數據[8]顯示，HBV感染孕產婦分娩新生兒攜帶HBV率可超過90%，且新生兒死亡率約為25%。目前，注射乙肝疫苗是預防HBV感染的應用最普遍，且效果理想的方法。以往臨床上主要以給予新生兒接種乙肝疫苗的方式預防HBV感染孕產婦子女感染HBV。但臨床研究[9-10]結果均顯示，應用該種免疫預防方式后，部分新生兒仍出現HBV感染。近年來，越來越多研究者發現通過給予孕產婦和新生兒疫苗聯合注射HBIg來加強新生兒的免疫預防，以提高其遠期免疫保護效果[11-12]。本研究顯示，孕產婦、新生兒注射HBIg和乙肝疫苗，預防HBV母嬰傳播后，新生兒HBV感染率顯著降低。

近年來，臨床數據[9-10,13-14]顯示，HBV感染孕婦子女在接受乙肝疫苗接種后，其HBV感染率仍相對較高。分析原因可能為嬰兒期接種疫苗后，HBsAb應答率能超過95%，但隨著年齡的增加，HBsAb會逐漸衰減，血清濃度甚至會<10 U/L，導致HBV感染。

HBIg是從乙肝患者血清中分離獲得的特異性被動免疫物質，其主要發揮預防或推遲新生兒感染HBV及調節其機體免疫的作用。乙肝疫苗與HBIg聯合使用可有效促進HBsAb轉陽性率，進而提高HBV母嬰傳播預防效果，降低HBV感染孕產婦子女HBV感染率。張合良等[15]指出，孕期乙肝疫苗和HBIg使用方案不同，降低HBV宮內感染率的效果也存在明顯差異。因此，使用HBIg、乙肝疫苗進行免疫預防時，必須做好孕期處理，合理選擇產后接種時機、使用劑量等。本研究中，觀察組在孕第20周起開始肌內注射HBIg(100 U)、乙肝疫苗(20 μg/mL)，孕第20～32周每4周注射1次，第32～36周每2周注射1次，第36周至分娩每周注射1次/周；新生兒注射HBIg(100 U)、乙肝疫苗(5 μg/0.5 mL×2)的時間為生后12 h、1個月、6個月。觀察組接受免疫預防后，新生兒HBV感染率為0，顯著低于對照組(16.67%)；同時新生兒出生時、出生1年后HBsAb陽性率(22.50%、96.67%)高于對照組(5.00%、78.33%)，且HBsAb>10 U/L新生兒所占比例高達65.00%，無新生兒發生急性乙肝。結果表明，本研究中免疫預防措施可顯著降低新生兒HBV感染率，且有效提高新生兒HBsAb水平，增強其抗HBV能力，提高遠期免疫保護效果。

Boeijen等[16]報道，宮內胎兒獲得HBsAb可能為孕期HBIg、乙肝疫苗聯合免疫預防HBV宮內感染。在妊娠期接種乙肝疫苗，胎兒可經胎盤自母體獲得HBsAb，進而能夠有效預防新生兒感染HBV。新生兒獲得一定量HBsAb后，注射小劑量乙肝疫苗可起到聚合HBsAg的作用，進而增強乙肝疫苗的免疫源性[17]。本研究5年隨訪結果顯示，觀察組、對照組分別有32例、66例兒童HBsAb水平低于保護水平，接受加強接種。該結果表明，新生兒期行乙肝免疫預防后，機體仍存在HBV免疫力，具有良好的遠期免疫保護效果，因此不加強接種也不會增加感染風險，與黃歆等[18]的研究結果一致。

已有研究[19]表明，HBV宮內感染與母體內免疫應答、是否使用抗病毒藥物、HBV病毒滴度、胎兒易感性、病毒變異等多種因素相關。本研究進一步將母親分為免疫預防成功組和失敗組，結果發現2組母親血清HBeAg滴度、HBV病毒滴度、抗病毒藥物使用及病毒變異差異均有統計學意義，說明母親血清HBV病毒滴度、HBeAg滴度越高，新生兒免疫失敗風險性就越大，而抗病毒藥物的使用可有效提高免疫預防成功率。因此還須從母親HBV基因結構、病毒變異等方面深入研究。

綜上所述，HBV感染母親在孕期及產后行HBIg聯合乙肝疫苗免疫干預，降低孕婦的病毒載量，可有效阻斷HBV母嬰傳播，獲得理想的子女遠期免疫保護效果。