血液凈化技術在危重患者治療中的應用進展

陶怡婷

[摘要] 近年來血液凈化技術不斷發展，新模式和新材料不斷涌現。在多種病因導致的危重患者中，血液凈化均可以發揮重要的治療作用。特別是對于內環境嚴重紊亂的危重患者，血液凈化已經成為重要的生命支持手段。因為連續性血液凈化技術對血流動力學影響較小，在危重患者的治療中更具有優勢。免疫吸附等新技術的出現，對一些危重患者的原發病也有很好的治療效果。但是目前還存在抗凝劑選擇、容量控制等需要進一步研究的問題。

[關鍵詞] 血液凈化技術;危重患者;連續性血液凈化;血液透析

[中圖分類號] R459.5? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）19-0188-05

Application progress of blood purification technology in the treatment of critically ill patients

TAO Yiting

Department of Nephrology，the First Affiliated Hospital of Kunming Medical University，Kunming? ?650000，China

[Abstract] In recent years，blood purification technology has evolved，and new models and materials have emerged. Blood purification can play an important therapeutic role in critically ill patients caused by a variety of causes. Especially for critical patients with severe internal environment disorders， blood purification has become an important means of life support. Blood purification technology is more advantageous in critically ill patients due to its less influence on hemodynamics. The emergence of new technologies，such as immunoadsorption，also has a good therapeutic effect on the primary disease of some critically ill patients. However， it is still challenged in terms of the selection of anticoagulants and volume control， which needs further study.

[Key words] Blood purification technology; Critically ill patients; Continuous blood purification; Hemodialysis

自1924年德國的Haas醫生首次在人體開展血液透析技術以來，血液凈化的治療模式、透析裝置、在多病種的應用等各方面均取得長足的發展。血液凈化新材料、新技術、新應用層出不窮，在患者容量控制、維持電解質酸堿平衡等方面發揮重要的作用。血液凈化技術已經從最開始的腎臟替代治療發展到心肺等多器官的替代治療。特別是對內環境嚴重紊亂的危重患者，血液凈化已經成為重要的生命支持手段。而且，近年來隨著對血液凈化模式的不斷認識，血液凈化在抗原抗體復合物和炎癥因子的清除方面也發揮重要的作用。免疫抑制劑和血液凈化技術的聯合運用，在多種自身免疫性疾病的治療中均表現出良好的效果?，F將血液凈化技術在危重患者治療中的應用進展予以綜述。

1 血液凈化的治療模式

1.1血液透析（Hemodialysis，HD）

透析的原理是溶質基于布朗運動的從半透膜的高濃度一側轉移到低濃度一側，即彌散。彌散原動力為分子熱運動。血液透析是最早和最基礎的血液凈化模式，對水和大部分尿毒癥毒素均有很好的清除作用，但不具備補充體內缺乏電解質和吸附的功能。依據透析器對水的清除能力，可以分為低通量、中通量和高通量透析。國內外大量研究顯示，高通量透析對中分子量毒素具有更好的清除作用，可以改善維持性血液透析患者的遠期并發癥[1]，提高生活質量，延長生存時間，是近年來國內發展迅速的一種血液凈化治療模式。

1.2 血液濾過（Hemofiltration，HF）

血液濾過的原理是依靠半透膜兩側的靜水壓，溶液帶動溶質做跨膜運動，即對流。對流原動力為壓力差。其過程不依靠半透膜兩側溶質的濃度差。因其治療過程相近于腎單位的濾過和再吸收的生理過程，故對血壓、心率等生命體征影響較小[2]。目前較少單獨選用此治療模式，而是選擇血液透析加血液濾過的治療，即血液透析濾過（Hemodialysis filtration，HDF）治療。血液透析濾過兼具彌散和對流的優勢，治療過程既平穩，又能清除更多的中分子量毒素。統計顯示，本治療模式在國內各級醫療機構的使用率越來越高[3]。隨著新的濾器膜材料的出現，本治療模式對部分毒素還具有吸附作用，但是吸附的效果還需要進一步研究。

1.3 血液灌流（Hemoperfusion，HP）

血液灌流的原理是利用灌流器中的吸附劑吸附血液中的藥物和毒物，或選擇性的吸附自身抗體、抗原。臨床上常用的血液灌流，是全血經灌流器通過吸附作用排出毒素，也稱血液吸附。血液經過吸附材料時，由于材料帶有不同基團、材料內有特殊孔道、材料上固定有抗原或抗體，使得血液中的很多物質被吸附（如藥物、毒素、自身抗體等），此種治療模式對血液中的大分子毒素具有其他治療模式不具備的良好清除作用[4]。血液灌流可用于治療急性藥物和毒物中毒、尿毒癥、肝臟疾病、炎性疾病、風濕免疫疾病、神經系統疾病及血液病等。但是，血液灌流同時會對血小板、凝血因子、芳香族氨基酸、胰島素、甲狀腺激素、生長激素及其他血液有形成分發揮吸附作用，治療過程中需要注意監測和預防相應的并發癥。而且，血液灌流治療時，抗凝劑的使用需要增加劑量。這時需要監測患者的凝血功能，尤其有出血傾向的患者存在更大的風險。血液凈化抗凝劑的選擇和劑量調整也是近年來研究的熱點。

1.4 血液透析濾過（Hemodiafiltration，HDF）

即通過彌散高效清除小分子物質和通過對流高效清除中分子物質，稱為血液透析濾過。血液透析濾過的出現成功地將彌散和對流結合起來，高效清除小分子和中分子物質。有研究顯示在維持性血液凈化治療的尿毒癥患者中，血液透析濾過比血液透析治療可以減少患者的遠期并發癥，提高生活質量，延長生存期。但是采用血液透析濾過模式時，不僅清除了患者機體內的毒素，也同時清除體內的部分營養物質，這時需要關注患者的營養狀態，適時補充營養制劑。國內研究顯示，腎病用氨基酸制劑是一個很好的選擇。

1.5 血漿置換（Plasma exchange，PE）

血液透析雖然有著凈化血液的作用，但其作用只限于相對分子質量在5000以下的溶質，難以清除與蛋白質結合在一起的物質，故而進展出血漿置換療法。血漿置換的原理是利用血漿分離器，分離血漿和血液有形成分，丟棄血漿或進一步將血漿中的大分子量致病因子去除[5]。依據是否進一步將血漿中的大分子量致病因子去除，而分為單重血漿置換（Single filtration plasmapheresis，SFPP）和雙重血漿置換（Double filtration plasmapheresis，DFPP）。血漿置換的優勢在于可以非常好的清除患者血液中的免疫球蛋白和免疫復合物，所以在各種免疫性疾病、血液系統惡性腫瘤、器官移植后排斥反應、與蛋白結合率高的藥物中毒等方面有很好的應用[6]。但是，血漿來源的不足限制了本治療模式的廣泛應用。

1.6 連續性血液凈化（Continuous blood purification，CBP）

連續性血液凈化治療模式的出現，主要是針對傳統血液凈化時間短、患者內環境變化劇烈、血流動力學不穩的問題。隨著血液抗凝技術的發展，連續性血液凈化治療時間甚至可以達到數周，實現緩慢持續的清除體內的毒素和水分[7]。因為治療時間的延長，在保證患者血流動力學平穩的前提下，可以更多的減輕患者的容量負荷。連續性血液凈化可以綜合彌散、對流和吸附等多種原理，提供給患者最合適的治療方案，在危重癥患者的救治方面有非常好的應用[8]。本治療模式是國內外研究的熱點，新的科研成果層出不窮。

1.7 蛋白A免疫吸附（Protein A immuoabsorption，PAIA）

這種技術其實屬于血液吸附中的一種，因為吸附柱較為特殊而單獨提出。蛋白A是發現于葡萄球菌菌株細胞壁上的一種成分，這種物質可作為抗原來吸附抗體。將蛋白A按比例和密度固定在載體上制得吸附劑，將其裝入聚碳酸酯外殼中，可制得蛋白A吸附柱（imminosorba）。人們利用蛋白A可以吸附血漿中致病性抗體而治療相應疾病。蛋白A能特異性地吸附人體免疫球蛋白特別是IgG，研究顯示在風濕病、腎臟病、神經系統疾病和血液系統疾病等方面有較好的應用效果[9]。

2 血液凈化技術在危重患者治療中的應用

2.1 腎功能衰竭（Renal failure，RF）

血液凈化最早的臨床應用就是腎功能衰竭患者的替代治療。目前腎臟的替代治療也是人體各器官替代治療中效果最好的。腎功能衰竭包括急性腎損傷（Acute kidney injury，AKI）和慢性腎臟?。–hronic kidney disease，CKD）。無論急性還是慢性的腎臟損害，只要出現腎小球濾過率低于10%、嚴重的水電解質酸堿平衡紊亂、難以糾正的容量負荷過重等情況，就需要給予患者血液凈化治療[10]。血液透析、血液透析濾過、連續性血液凈化均具有良好的治療效果。保持每周12 h以上的透析時間，可以使大部分尿毒癥患者長期生存，并維持較好的生活質量[11]。但是血液凈化不能替代腎臟的內分泌功能，而且血液凈化在清除毒素的過程中也會清除體內部分營養物質。

2.2 心力衰竭（Heart failure，HF）

對于心力衰竭的患者，增強心肌收縮力、利尿、擴張血管等內科藥物治療無效時，血液凈化治療提供了一種非常有效的治療手段。血液凈化可以減輕心衰患者的容量負荷，同時可以清除部分有害的神經內分泌因子[12]。血液凈化的模式通常選用連續性血液凈化，因為心衰的患者通常出現血流動力學不穩，CBP持續緩慢的特點減少了對血流動力學的干預，有利于心功能的恢復。同時，長時間的緩慢超濾為靜脈藥物的使用和胃腸外營養提供了條件，在危重患者的治療中具有重要意義[13]。目前連續性血液凈化通常選用合成膜的濾器，具有良好的生物相容性，同時可以綜合彌散、對流和吸附的優勢，大大提高了搶救治療成功率[14]。對慢性病的危重患者，由于病程長，往往出現細胞外液的代謝性酸中毒，通過調整CBP置換液碳酸氫根濃度，可以有很好的治療效果。

2.3 重癥燒傷（Severe burn，SB）

重癥燒傷時，患者體內的炎性細胞因子，如內毒素、白細胞介素、腫瘤壞死因子等的水平會大幅增高，引起炎癥反應失控。連續性血液凈化可以綜合彌散、對流和吸附的作用，降低血漿中炎性因子的濃度，減輕和抑制全身炎癥反應綜合征和多臟器功能障礙綜合征的發生。需要注意的是，重癥燒傷本身就會引起血管通透性的變化而導致患者血流動力學不穩，所以在選擇血液凈化的方式時，通常選擇對血流動力學影響最小的CBP[15]。特別是伴隨感染的患者，CBP可以增加微循環血液灌注、糾正水電解質酸堿失衡、改善細胞代謝、利于組織修復。同時，在CBP的支持下，可以實現對患者的大量補液和胃腸外營養，為機體康復提供保障。但是目前對于重癥燒傷患者CBP介入的時機尚無共識。一些研究認為，在重癥燒傷的早期就出現血漿炎性細胞因子增高，應在早期及時進行CBP以阻斷瀑布效應，避免組織細胞損傷。也有一些研究認為，基于CBP技術本身的風險，治療時機不宜過早[16]。近年來，部分醫療機構嘗試聯合多種血液凈化模式來彌補單一模式的不足，如聯合血液灌流可以更好的吸附清除內毒素、白細胞介素、腫瘤壞死因子等[17]。新的膜材料的出現，也使炎癥因子得到更好的清除。同時，CBP在重癥燒傷的應用還存在一些需要進一步研究的問題，如血液凈化抗凝劑的使用與燒傷創面愈合的關系、血液凈化對血漿藥物的清除以及燒傷治療藥物劑量的調整。

2.4 急性呼吸窘迫綜合征（Acute respiratory distress syndrome，ARDS）

急性呼吸窘迫綜合征是由于重癥肺炎、誤吸、創傷、中毒等各種肺內外因素引起的急性進行性呼吸功能損傷。通常表現為頑固性的低氧血癥，采用常規氧療難以糾正。動物模型實驗研究顯示，在啟動因素作用下，肺通氣血流比例失調，出現頑固性的低氧血癥及代謝性酸中毒。一些臨床研究提示，隨著病情的進展，患者會出現容量負荷過重、血流動力學不穩及水電解質紊亂[18]。這時，連續性血液凈化可以發揮容量控制和維持機體內環境穩定的功能。同時在急性呼吸窘迫綜合征進展過程中，中性粒細胞、巨噬細胞、白細胞介素、腫瘤壞死因子等炎癥細胞和炎癥因子引起炎癥反應，通過級聯放大的瀑布效應引起肺組織的損傷[19]。CBP綜合彌散、對流和吸附的作用，可以有效清除炎癥細胞和炎癥因子，減輕損傷，糾正肺功能，部分改善低氧血癥。另外，一些研究顯示CBP的體外循環可以使患者保持較低的體溫，減少機體對氧的需求，利于減輕代謝性酸中毒的損傷[20]。但是，連續性血液凈化對炎癥細胞和炎癥因子的清除是非選擇性的，隨著治療時間的延長，需要注意患者的免疫功能和營養狀況。而且對于重癥患者，需要連續性血液凈化的時間長，抗凝劑的選擇和個體化調整顯得非常重要。目前從動物研究和部分臨床試驗得出的數據均顯示CBP對急性呼吸窘迫綜合征有很好的治療效果，且能改善預后，但臨床應用尚未普及，需要臨床醫生提高對血液凈化技術的認識。

2.5 擠壓綜合征（Crush syndrome，CS）

擠壓綜合征對機體的損傷機制包括高鉀血癥、急性腎衰竭、出凝血功能障礙、休克等。高鉀血癥主要來源于肌肉細胞損傷后釋放的含高鉀的細胞內液。高鉀血癥會引起心臟驟停，HD的彌散作用就可以有效的糾正高鉀血癥[21]。急性腎衰主要是因為肌肉細胞損傷后釋放大量肌紅蛋白引起腎小管損傷。連續性血液凈化對高肌紅蛋白血癥有很好的治療作用，且可以糾正因為腎衰產生的水電解質酸堿失衡[22]。但是，因為血液凈化需要抗凝，而擠壓綜合征引起的出凝血功能障礙會給抗凝劑的使用和調整提出更高的要求。而且，如果存在低血容量性休克，血液凈化時需要避免超濾，必要時還需要持續緩慢的補液[23]?；颊呙咳諏Φ鞍踪|和熱量的需求也需要得到準確的評估，必要時CBP需要配合腸內外營養的運用。

2.6 藥物中毒（Drug poisoning，DP）

對藥物中毒的患者，最重要的是盡快清除患者體內的殘余藥物。常規的內科手段包括利尿、導瀉、洗胃，但對于已經吸收入血的藥物無法清除。血液凈化技術可以清除血液中的藥物，對藥物中毒的患者療效肯定[24]。如果藥物的蛋白結合率低，可以選擇血液透析模式，利用彌散的原理就可以有效清除。如果藥物的蛋白結合率高，或者藥物本身的分子量大，可以選擇血液灌流模式，利用吸附的原理進行清除。同時，為了避免藥物由血液循環進一步沉積在組織細胞而無法清除，血液凈化治療的采用宜越早越好[24]。但是對于藥物中毒的患者，血液凈化治療持續的時間尚沒有共識。因為血藥濃度的監測尚未普及，目前國內多數醫療機構選擇密切監測患者的生命體征和肝腎功能而逐漸減少血液凈化的頻次，直至停止血液凈化治療。而且由于各種藥物的藥理作用不同，還需要配合特效解毒劑的使用。

2.7 膿毒血癥（Sepsis）

膿毒血癥是由感染引起的全身炎癥反應綜合征，其對機體的損害不僅表現為病原體及內外毒素引起的損傷，還表現為機體的免疫應答和炎癥反應引起的繼發損傷[25]。在抗感染治療的基礎上，血液凈化技術可以清除體內的細胞間黏附因子、白細胞介素、腫瘤壞死因子等炎癥介質，減輕全身炎癥反應綜合征[26]。由于膿毒血癥患者常伴有血流動力學不穩，所以血液凈化的模式通常選擇CBP。同時需要注意的是，血液凈化過程中超濾引起的血壓變化，注意保持患者的容量平衡[27]。由于膿毒癥的治療需要應用抗生素及多種藥物，而CBP對多種藥物具有清除作用，治療過程中需要注意藥物劑量的調節。

2.8 風濕性疾?。≧heumatic diseases）

活動性風濕性關節炎患者體內可檢測到循環免疫復合物和類風濕因子，研究發現這些物質可引起病程進展;PAIA治療可以吸附患者血液中的免疫球蛋白（尤其是對IgG3、IgM、IgA）、循環免疫復合物而起到治療作用[28]。ANCA相關性血管炎（ANCA associated vasculitis，AAV）是成人最常見的原發性小血管炎，是風濕免疫科、腎內科的危急重癥，使用PAIA治療可以迅速降低該類患者ANCA水平，可較快改善腎功能和控制血管炎[29]。系統性紅斑狼瘡（Systemic lupus erythematodes，SLE）是多發于年輕女性的一種自身免疫性疾病，其特征為淋巴細胞的病理性活化，多種自身抗體的產生，循環免疫復合物生成及補體的激活;SLE治療的關鍵是清除血漿中大量自身抗體，迅速控制狼瘡活動，PAIA能有效清除患者體內的自身抗體和循環免疫復合物，為治療提供了一條高效的途徑[30]。但治療過程中需要配合激素和免疫抑制劑的使用，避免免疫復合物的持續生成。

2.9 神經系統疾病及血液系統疾病

重癥肌無力（Myasthenia gravias，MG）、格林-巴利綜合征（Guillain-Barre syndrome，GBS）、特發性血小板減少性紫癜（Idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP）等疾病均屬于自身免疫性疾病，疾病發生過程中均涉及自身抗體、免疫復合物的產生。免疫吸附是在血液灌流器上增加高度特異性的抗體、抗原或有特定物理化學親和力的物質，特異的清除血液中的致病因子，具有很好的治療效果。因為選擇性高，不伴有其他血液有形成分和營養物質的丟失，是一項具有廣闊發展前景的新治療手段。

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（收稿日期：2019-12-30）