貝前列素鈉、前列地爾聯合α酮酸治療慢性腎臟病老年患者的臨床研究

武君

南昌市第三醫院腎內科，江西 南昌 330009

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)是高發的腎內科疾病，目前已經成為備受關注的全球性公共衛生問題。在我國CKD具有較高的發病率，在一些地區甚至高達10.9%。老年人具有比青年人更高的CKD患病率，也存在更多的CKD致病因素[1]。老年CKD患者同時具有更多的合并癥，也更有可能進展為終末期腎臟病(end-stage renal disease，ESRD)和并發心腦血管疾病。因此，對老年CKD患者盡早進行診斷、干預和治療，抑制CKD疾病進展，避免患者發生ESRD，對于老年CKD患者的治療具有重要的意義[2-3]。前列環素類似物(Epoprostenol，PGI2)與前列腺素E1(Prostaglandin E1，PGE1)有保護血管內皮細胞、在腎臟內抑制血小板聚集及擴張腎臟血管的作用，目前在臨床上廣泛應用于腎臟疾病的治療[4-5]。因此，本研究的目的是評價貝前列素鈉、前列地爾聯合α酮酸治療老年CKD患者的療效與安全性，以期為CKD老年患者的治療提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象選取2018年5月至2020年4月在我院腎內科治療的老年CKD患者。納入標準：①患者符合CKD 3期診斷標準，即腎小球濾過率估計值(glomerular filtration rate，GFR)在30～59mL/(min·1.73m2)之間；②患者年齡≥65歲。排除有腎功能近期惡化危險因素的患者，這些危險因素包括應用腎毒性藥物、梗阻及感染等。本研究經過我院倫理委員會的批準同意，患者或家屬均簽署了知情同意書。

共納入117例患者，根據隨機數字表法將患者隨機分為3組，即聯合治療組(聯合組，n=39)、α酮酸組(n=39)與對照組(n=39)?；颊吣挲g(72.82±5.90)歲，有男性患者63(53.85%)例，女性患者54(46.15%)例。有18(15.38%)例高血壓腎病患者、14(11.97%)例高尿酸血癥腎病患者、9(7.69%)例慢性間質性腎炎患者、41(35.04%)例慢性腎小球腎炎患者、31(26.50%)例糖尿病腎病患者、4(3.42%)例多囊腎患者。3組患者年齡、性別、病程、實驗室指標、腎功能指標及原發病比較差異沒有統計學意義，具有可比性(均P＞0.05)。

1.2 治療方法所有患者均采用常規CKD治療方案進行住院治療，包括優質低蛋白、低嘌呤、低脂、低鹽飲食，每天保證患者攝入充足的熱量，即每日攝入熱量超過35kcal/kg，控制患者血糖、血壓和血脂，糾正酸堿平衡紊亂和水、電解質紊亂，皮下進行促紅細胞生成素注射、口服鐵劑，糾正貧血以及其他對癥治療等。對照組患者給予上述常規CKD治療。α酮酸組在對照組治療的基礎上服用復方α酮酸片[生產單位：上海上藥信誼藥廠有限公司；批準文號：國藥準字H20 183328；規格：0.63g]治療，每次4片，每日3次。聯合組在α酮酸組治療的基礎上加用前列地爾注射液(生產單位：哈藥集團生物工程有限公司；批準文號：國藥準字H20 084565；規格：2mL:10μg)靜脈滴注治療，每日20μg。α酮酸治療2周后給予患者口服貝前列素鈉片(生產單位：北京泰德制藥股份有限公司；批準文號：國藥準字H20 083588；規格：20μg)治療，每次20μg，每日3次，共治療12周。

1.3 指標檢測治療前后檢測并比較3組患者的血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、腎小球濾過率估算值(estimated glomerular filtration rate，eGFR)、血清肌酐(Serum creatinine，SCr)、胱抑素C(Cystatin C，CysC)。其他檢測指標包括D-二聚體、血小板計數(Platelet count，PLT)、纖維蛋白原與凝血酶原時間(Prothrombin time，PT)。記錄兩組患者的不良反應發生情況，不良反應包括出血傾向、胃腸道反應、注射部位及過敏反應等。出血傾向包括皮下瘀點瘀斑、鼻衄與牙齦出血。

1.4 統計學方法采用SPSS 20.0軟件進行統計學分析。計數資料以例數和百分率[例(%)]表示，進行χ2檢驗；計量資料以均值±標準差()表示，進行t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 腎功能指標比較治療后，聯合組與α酮酸組BUN、CysC、SCr均較治療前明顯降低，eGFR較治療前明顯提高，差異有統計學意義(均P＜0.05)。治療后，聯合組與α酮酸組BUN、CysC、SCr均較對照組明顯降低，eGFR較對照組明顯提高，差異有統計學意義(均P＜0.05)。治療后，聯合組BUN、CysC、SCr均較α酮酸組明顯降低，eGFR較α酮酸組明顯提高，差異有統計學意義(均P＜0.05)，見表1。

表1 治療前后3組患者腎功能指標比較()Tab 1 Comparison of renal function indexes before and after treatment in three groups()

表1 治療前后3組患者腎功能指標比較()Tab 1 Comparison of renal function indexes before and after treatment in three groups()

注：*P＜0.05 vs 治療前；#P＜0.05 vs 對照組；△P＜0.05 vs α酮酸組

2.2 D-二聚體、PLT、纖維蛋白原與PT比較治療后，α酮酸組與對照組D-二聚體、PLT、纖維蛋白原與PT比較差異沒有統計學意義(均P＞0.05)。治療后，聯合組D-二聚體、纖維蛋白原較治療前顯著降低，也較對照組顯著降低，差異有統計學意義(均P＜0.05)。治療后，聯合組D-二聚體較α酮酸組顯著降低，差異有統計學意義(均P＜0.05)，見表2。

表2 治療前后3組患者D-二聚體、PLT、纖維蛋白原與PT比較()Tab 2 Comparison of D-dimer,PLT,fbirinogen and PT in three groups before and after treatment ()

表2 治療前后3組患者D-二聚體、PLT、纖維蛋白原與PT比較()Tab 2 Comparison of D-dimer,PLT,fbirinogen and PT in three groups before and after treatment ()

注：*P＜0.05 vs治療前；#P＜0.05 vs 對照組；△P＜0.05 vs α酮酸組

2.3 不良反應比較對照組沒有發生用藥不良反應，α酮酸組出現1例輕微頭痛，聯合組出現1例血管炎和1例輕微頭痛。聯合組、α酮酸組與對照組患者不良反應發生率比較差異無統計學意義[5.13%(2/39)vs.2.56%(1/39)vs.0.00%(0)，χ2=2.073，P=0.355]。

3 討論

腎臟內部存在的氧化應激、高濾過、高凝狀態、高壓力及高灌注會嚴重損傷內皮細胞，這是促進腎功能衰竭、腎疾病惡化的重要因素。因此，臨床上治療CKD的關鍵是針對以上因素進行阻斷治療和干預CKD的慢性發展，進而阻滯或延緩腎功能的惡化[6-7]。

α 酮酸是酮基類似物和必需氨基酸的混合物，可為機體提供必需的氨基酸，并減少氨基氮攝入，因此，α酮酸成為臨床上廣泛應用的治療CKD的常用藥物。研究表明，α酮酸聯合低蛋白飲食治療能夠抑制胰島素抵抗，降低蛋白尿排泄，改善脂、糖代謝，并最終抑制CKD進展。α酮酸能夠降低甲狀旁腺素和血磷水平，改善CKD繼發甲狀旁腺亢進患者的一系列癥狀，最終使低蛋白飲食患者營養狀態得到顯著改善[8-9]。本研究結果表明，治療后聯合組與α酮酸組BUN、CysC、SCr均較對照組明顯降低，eGFR較對照組明顯提高，差異有統計學意義(均P＜0.05)。這一結果提示α酮酸能夠抑制CKD疾病進展，這一結果與此前的相關研究結果完全一致[8-9]。

PGE1 是前列地爾藥物的主要成分，研究顯示，前列地爾能夠提高腎血流量、降低內皮素 -1(endothelin 1，ET-1)含量、抑制血小板聚集及擴張腎臟血管；也能夠改善腎小球出球和入秋小動脈的高凝狀態，降低蛋白尿；同時前列地爾能夠改善殘存腎單位儲備功能和腎小球微血管內血流異常，進而最終提高患者腎功能。作為一種靜脈注射藥物，前列地爾以脂微球作為藥物載體，能夠刺激患者血管。因此，前列地爾不能長期靜脈注射，嚴重影響患者的后繼治療[10-11]。而與PGE1相比，PGI2的作用能夠提高35～45倍，但單純的PGI2的半衰期很短，臨床藥理作用嚴重受限。貝前列素是PGI2類似物，可以口服治療，具有半衰期長、結構穩定的優點。貝前列素具有與PGI2相同的結合血管平滑肌細胞與血小板上PGI2受體的作用，并將腺苷酸環化酶(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)激活，升高細胞內cAMP濃度，降低血栓素A2及鈣離子內流生成，進而達到擴張血管，抑制血小板聚集、黏附的作用[12]。研究表明，貝前列素能夠提高硬化性腎小球腎炎小鼠的腎小球血流和腎小球毛細血管直徑，抑制系膜細胞增生，進而延緩腎小球硬化疾病進展。貝前列素鈉可以顯著地降低早期糖尿病腎病患者的尿蛋白，對腎功能具有保護作用[13-14]。本研究結果顯示，聯合組患者給予前列地爾兩周治療后，加用貝前列素鈉進行口服序貫治療。治療后，聯合組D-二聚體、纖維蛋白原較治療前顯著降低，也較對照組顯著降低，差異有統計學意義(均P＜0.05)。

綜上所述，本研究表明，貝前列素鈉、前列地爾聯合復方α酮酸治療能夠有效地延緩老年CKD患者疾病進展，安全性好、療效高。