依帕司他聯合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經病變的療效觀察

周建敏

(江蘇省昆山市第三人民醫院 內分泌科, 江蘇 昆山, 215300)

糖尿病神經病變是糖尿病非常常見的慢性并發癥之一，病變可累及患者的中樞神經及周圍神經，但以后者最為多見。糖尿病周圍神經病變(DPN)是指周圍神經功能出現障礙，臨床上以下肢對稱性病變較為常見。10年以上病程的糖尿病患者易出現明顯的神經病變的臨床表現[1], 常用的經典治療藥物甲鈷胺可通過修復神經細胞、促進軸突再生與髓鞘形成來改善患者的臨床癥狀，而依帕司他主要通過抑制醛糖還原酶和阻止多元醇旁路發揮治療作用。本研究觀察依帕司他聯合甲鈷胺治療DPN的療效，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月—2019年11月本院內分泌科門診及住院患者70例為研究對象，其中男41例，女29例; 年齡59～72歲，平均(64.51±3.73)歲; 病程9～15年，平均(12.26±1.92)年。所有患者符合《糖尿病周圍神經病診斷和治療共識》[2]的診斷標準，所有患者血糖均控制良好，空腹血糖<7 mmol/L，餐后血糖<10 mmol/L, 糖化血紅蛋白<7%。排除肝、腎功能異常及其他原因引起的神經系統病變者。

1.2 方法

將70例患者隨機分為2組，甲鈷胺組(n=35)患者予以甲鈷胺片(衛材中國藥業生產，批號1909060)0.5 mg口服, 3次/d; 聯合用藥組(n=35)予以依帕司他片(揚子江藥業集團生產，批號19071901)50 mg聯合甲鈷胺片0.5 mg口服, 3次/d。2組均治療12周后觀察療效。

1.3 觀察指標

采用密歇根神經病變篩查法(MNSI)觀察用藥前后患者神經系統癥狀及體征評分變化。

1.4 統計學方法

采用SPSS 19.0統計學軟件對數據進行統計分析。計量資料采用均數±標準差表示，計數資料采用χ2檢驗，計量資料采用t檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

治療前, 2組患者年齡、病程、糖化血紅蛋白、空腹血糖、餐后2 h血糖等情況比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者一般情況比較

表2 2組患者治療前后MNSI評分比較 分

3 討 論

DPN是糖尿病常見的慢性并發癥之一，研究[3]表明, 61.8%的2型糖尿病患者會出現不同程度的糖尿病周圍神經病變，臨床表現為肢體遠端出現自發性的疼痛以及痛覺過敏，且有夜間加重的特點，容易引起患者失眠、焦慮和抑郁，進而嚴重影響生活質量[4]。除此以外, DPN還容易導致患者并發糖尿病足，出現足部感染、潰瘍或壞疽[5]。DPN的病因與發病機制目前尚不完全清楚，近年研究多認為, DPN主要與高血糖引起的代謝紊亂、血管損傷、氧化應激、神經營養障礙、多元醇旁路途徑的激活、蛋白糖基化異常等因素有關。

目前，臨床治療DPN常用藥物為甲鈷胺，甲鈷胺是維生素B12的衍生物，是蛋氨酸合成酶的輔酶，與維生素B12相比，更易進入神經元細胞，能夠促進神經細胞內核酸代謝、細胞內脂質及蛋白的合成，從而修復受損的周圍神經，促進神經細胞軸突的再生和髓鞘的形成，繼而改善神經癥狀[6]。多元醇旁路途徑的激活是DPN發生的另一重要因素。在長期高血糖情況下，醛糖還原酶的活性增強，多元醇途徑被激活，山梨醇旁路活躍，葡萄糖經醛糖還原酶催化生成山梨醇，生成的山梨醇大量沉積在神經組織中，從而破壞神經細胞的結構及功能。高血糖導致細胞合成的磷脂酰肌醇下降，轉化生成的二脂酰甘油和三磷酸肌醇減少，導致鈉鉀ATP酶活性下降，細胞內鈣離子積聚，神經傳導速度減慢，神經朗飛結腫脹，進一步發展為不可逆的軸突神經膠質病變及結旁的脫髓鞘病變。鈉鉀ATP酶活性下降還可造成依賴鈉離子轉運的多種物質如氨基酸、肌酸等物質細胞攝取的過程受阻，從而導致細胞功能及結構出現異常。醛糖還原酶是多元醇旁路的限速酶，而依帕司他是一種可逆的醛糖還原酶競爭性抑制劑，通過抑制醛糖還原酶的活性，減少葡萄糖轉變為山梨醇，從而減少山梨醇在神經細胞中的沉積，進而使受損的神經細胞功能得到恢復與改善[7-11]。

多項研究文獻報道[12-15]依帕司他治療糖尿病周圍神經病變能緩解DPN患者的臨床癥狀及表現，同時具有提高周圍神經傳導的速度的作用。使用依帕司他治療糖尿病周圍神經病變的機制除了抑制醛糖還原酶的活性，減少葡萄糖轉變為山梨醇這一機制外，還具有提高機體的超氧化物歧化酶(SOD)的活性，繼而增加DPN患者的抗氧化的能力，從而能夠改善患者神經細胞受損情況。另外，依帕司他還可降低DPN患者體內的丙二醛和8-羥基脫氧鳥苷的水平，并且參與了體內同型半胱氨酸(Hcy)的代謝，同時研究也發現使用依帕司他能有效降低DPN患者體內的血清Hcy的水平，并且能進一步降低DPN患者體內的一氧化氮水平，改善DPN患者的癥狀。研究[16-19]表明，蛋白激酶C被激活是糖尿病患者發生神經病變的重要因素之一，依帕司他治療DPN能抑制高血糖狀態下誘發的蛋白激酶C的激活，進而減少羥甲基賴氨酸產物；還能增加軸突面積，提高神經纖維密度，提高神經傳導速度。大量的臨床使用經驗表明，依帕司他治療DPN具有較高的安全性，患者的依從性較好。

本研究采用經典MNSI對患者治療前后神經系統病變的癥狀和體征進行量化評估。與單一的神經病變癥狀體征檢查比較, MNSI能夠更加全面地反映患者病情發展程度與變化。本研究結果顯示，與治療前相比較, 2組治療后神經系統癥狀及體征評分均顯著改善(P<0.05)。而聯合用藥組神經系統癥狀及體征改善更顯著(P<0.05), 與相關文獻報道結果相一致[20-22]。

綜上所述，與甲鈷胺單藥治療比較，依帕司他聯合甲鈷胺治療DPN的療效更加顯著。但本研究存在樣本量小、觀察時間短等不足之處，尚須進行多中心、大樣本的臨床試驗以進一步驗證結論。