鹽酸索他洛爾生產工藝過程

郭洪強

【摘要】鹽酸索他洛爾為心血管內科用藥范疇，其主要作用是杭心律失常，對各種快速性心律失常有著非常良好的作用。生產過程主要有配料、投料、攪拌、過濾、壓濾、蒸餾、干燥等環節組成。

【關鍵詞】抗心律失常 配料 壓濾 干燥

1、前言

鹽酸索他洛爾粗品為白色或類白色粉末，儲存時需避光，于陰涼干燥處密閉保存。鹽酸索他洛爾是一種抗心律失常藥物，索他洛爾（sotalol）化學名為4'-（1-羥基-2-異丙胺乙基）甲磺酞苯胺，白色結晶，分子式為C12H20N2O3S，分子量為272，密度為1.239g/cm³，沸點為443.3oC，在760mmHg下閃點為221.9oC，折射率為1.57。

2、粗品

2.1 配料

無水乙醇：在常溫常壓下是一種易燃、易揮發的無色透明液體。其蒸氣能與空氣形成爆炸混合物，能與水以任意比互溶。

硼氫化鈉：性狀為白色結晶粉末，易受潮，是常用的還原劑，儲存時應避光，與陰涼干燥處貯藏。

2.2 投料

打開1000L搪玻璃反應罐的計量罐放料閥，將配料量的甲醇加入罐內，加入完畢，關閉放料閥，開攪拌五分鐘。打開投料口，向反應罐中加入配料量的縮合物，縮合物加入完畢，繼續攪拌8分鐘后向反應罐中加入配料量的無水乙醇，加入完畢，攪拌15分鐘。攪拌結束，開夾層冷鹽水降溫，微開氮氣閥門，保持反應罐內微正壓，降溫后分六次加入硼氫化鈉，加入過程注意控制溫度，每次加入大約相隔20分鐘。第六次加入硼氫化鈉完畢，停冷鹽水，加入過程注意控制反應溫度，攪拌1.5小時。保溫攪拌反應結束，開冷鹽水，降溫到-10～0℃，降溫結束，關閉氮氣，向反應罐內加入鹽酸乙醇，調節PH值并注意控制溫度。

2.3 壓濾

準備好十芯欽棒過濾器管道，待用，攪拌十分鐘，開啟反應罐底閥，關排空，開壓縮空氣，開始壓濾，壓濾過程控制反應罐內壓力，將料液經過十芯欽棒過感器緩慢壓至周轉桶內，打開搪玻璃反應罐真空，抽約300L濾液至反應罐中，關閉底閥，開熱水（熱水機組設置50℃），減壓蒸除溶劑，控制蒸餾結束時罐內溶劑體積約70L。無濾液流出時，壓濾結束，關壓縮空氣，關閉底閥，開反應罐排空，打開1000L反應罐投料口。向反應罐中加入甲醇乙醇混合液沖洗反應罐，沖洗結束，封閉投料口，關閉排空，打開底閥，打開壓縮空氣將洗滌液壓濾。

2.4 蒸餾

控制搪玻璃反應罐繼續減壓蒸餾，剩余溶劑約300L時將熱水機組設置55℃。繼續減壓蒸餾，剩余溶劑約150L時將熱水機組設置60℃。罐內料液剩余約70L，向反應罐內利用真空抽取24.OOKg無水乙醇，繼續減壓濃縮。罐內料液剩余約70L，減壓濃縮結束，關真空，開排空，關熱水并將熱水壓回。熱水壓回完畢，開冷鹽水開始降溫，將罐內溫度降至0℃，準備離心過濾。

2.5 過濾

在離心機內鋪好鹽酸索他洛爾粗品專用濾布。待離心機低速運轉穩定后，啟動中速，打開搪玻璃反應罐底閥，將料液緩慢加入離心機內。放料結束，用無水乙醇沖洗反應罐，沖洗液放人離心機沖洗濾餅.繼續甩濾至基本無濾液流出。再用無水乙醇沖洗反應罐，沖洗液放人離心機沖洗濾餅，沖洗液放完后，關閉底閥。

啟動離心機高速，繼續離心至基本無濾液流出。離心過濾完畢，得鹽酸索他洛爾粗品，裝入包裝袋。

3、粗品

3.1 配料。二氯甲烷：無色透明液體，具有刺激性氣味。不溶于水，溶于乙醇和乙醚。是不可燃的溶劑。其蒸氣與空氣形成爆炸混合物。異丙胺：溶劑，有機合成。熔點為-101℃，沸點33℃，相對密度0.69。用于生產醫藥，催化劑等。

3.2 投料。向搪玻璃反應罐中加入配料量的二氯甲烷，加入完畢，開攪拌，向反應罐中加入鹽酸索他洛爾粗品。加入完畢，攪拌5min，向反應罐中加入配料量的甲醇。開冷鹽水，將料液降溫后向反應罐中加入異丙胺，攪拌10min。檢查三芯鈦棒過濾器是否完好并將欽棒裝入過濾器。

3.3 壓濾。裝入完畢，封閉過濾器蓋，接好三芯欽棒過濾器與300L搪玻璃反應罐管道，開啟反應罐底閥，關排空，開壓縮空氣，開始壓濾，壓濾過程控制反應罐壓力，將料液經過三芯欽棒過濾器至700L搪玻璃反應罐內，濾液壓濾前，自欽棒過濾器出料口處取樣目測料液無色透明。搪玻璃反應罐中加入甲醇，開冷鹽水，將甲醇降溫，攪拌待用。壓濾完畢，將濾液壓入搪玻璃反應罐，開冷鹽水，將料液溫度降溫，向鹽酸乙醇高位罐中抽入配料量的鹽酸乙醇和甲醇，加入完畢，待用。將料液溫度降低，向反應罐中流加入用甲醇稀釋的鹽酸，乙醇溶液調節PH值4-6，流加過程控制溫度。調節PH值4-6，繼續攪拌，開真空，開熱水，減壓整除溶劑。

3.4 蒸餾。開始有餾分流出，繼續減壓蒸餾。繼續減壓蒸餾，剩余溶劑約200L時將熱水機組設置55℃。繼續減壓蒸餾，剩余溶劑約100L時將熱水機組設置60℃。繼續減壓蒸餾，罐內料液體積約70L左右時自700L搪玻璃反應罐中加入64.00kg無水乙醇。加入完畢，繼續減壓蒸餾。罐內料液剩余約70L，減壓濃縮結束，關真空，開排空，關熱水并將熱水壓回;。熱水壓回完畢;開冷鹽水開始降溫。

3.5 過濾

在離心機內鋪好鹽酸索他洛爾粗品專用濾布。罐內溫度已降至合適溫度，打開反應罐底閥開始離心過濾?；緹o濾液流出后，使用無水乙醇洗滌反應罐和濾餅?；緹o濾液流出后，再次使用無水乙醇洗滌濾餅。離心過濾結束，取出濾餅，稱重。

3.6 干燥

將鹽酸索他洛爾粗品濕品均勻裝至已鋪好烘布的干燥托盤中，盤內物料厚度不超過30毫米，裝入圓筒真空干燥箱干燥。干燥結束，停熱水，關真空。將干燥后的鹽酸索他洛爾粗品裝入潔凈的單層藥用聚乙烯包裝袋，再裝入聚乙烯藥用包裝袋中。

4、總結

①生產時要嚴格依照批生產記錄的要求進行

②要熟記設備的操作規程

③生產時需時刻注意反應管，保證藥品正常生產

④帶好勞保用具，注意自身安全

⑤投料要小心，不要把原料灑落，以免造成配比失調，造成產品質量的下降

參考文獻：

[1]張榮.教授.河北醫科大學.科普中國.

[2]杜廣清.主任藥師.北京朝陽醫院.科普中國.

[3]魯南制藥集團.貝特生產管理部.批生產記錄.