急性胰腺炎患者巨噬細胞遷移抑制因子、缺血修飾白蛋白、白細胞介素-4/白細胞介素-2表達水平與病情程度相關性研究

崔永康，李 爽，李 書

上海市寶山區中西醫結合醫院 消化內科，上海 201900

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)屬常見急腹癥，病情嚴重程度與預后密切相關，其中，約20%患者可進展為重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)，可誘發全身多器官功能障礙，病死率高達30%，早期診斷AP及預測SAP發生的意義重大[1-2]。巨噬細胞遷移抑制因子(macrophage migration inhibitory factor，MIF)基因定位于染色體22q11.2，是一種炎性趨化因子，在SAP大鼠中表達顯著升高[3]。缺血修飾白蛋白(ischemia-modified albumin，IMA)被視為心肌缺血的標志物，近期研究發現，SAP病死患者血清IMA高于存活患者，且IMA水平為SAP的獨立預后因素[4-5]。白細胞介素(interleukin，IL)-2是輔助型T細胞1(T helper 2 cell 1，Th1)的一種細胞因子，IL-4是輔助型T細胞2(T helper 2 cell 1，Th2)的一種細胞因子，Th1/Th2失衡與多種感染疾病密切相關[6-7]。本研究探討AP患者MIF、IMA、IL-4/IL-2表達水平，分析上述指標與病情嚴重程度的相關性及其用于預測SAP的效能，為臨床診治AP、預防AP病情進展提供參考?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取自2018年3月至2020年4月收治的135例AP患者為研究對象，根據病情程度分為輕度組(n=45)、中度組(n=45)、重度組(n=45)。納入標準：符合輕度、中度、重度AP的診斷標準[8]；首次發??；入院前無相關藥物使用史。排除標準：創傷性胰腺炎者；非AP引起的腹痛者；慢性胰腺炎者；合并惡性腫瘤者；發病前肝腎功能嚴重不全者；哺乳期或妊娠期女性。3組患者年齡、性別、體質量指數、飲酒史、吸煙史、腹痛至入院時間、合并疾病、病因比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。本研究經醫院倫理委員會審核通過，患者及家屬均對本研究知情，并自愿簽署知情同意書。

表1 3組患者臨床資料比較/例(百分率/%)

1.2 研究方法 治療前，3組患者采集清晨肘靜脈血5 ml，3 000 r/min離心10 min，分離血清，采用酶聯免疫吸附法檢測血清MIF、IL-4、IL-2，采用全自動生化分析儀檢測血清IMA。MIF試劑盒購自上海超研生物科技有限公司；IL-4、IL-2試劑盒購自南京信帆生物技術有限公司；全自動生化分析儀購自美國貝克曼·庫爾特公司的AU5800；酶標儀購自美國伯樂公司的680型。

1.3 觀察指標 記錄并比較各組臨床資料、MIF、IMA、IL-4/IL-2；分析MIF、IMA、IL-4/IL-2之間的相關性及其對AP的影響；分析MIF、IMA、IL-4/IL-2與AP嚴重程度的相關性及其診斷AP、預測SAP的價值。

2 結果

2.1 3組患者MIF、IMA、IL-4/IL-2比較 重度組、中度組患者MIF、IMA高于輕度組，且重度組高于中度組，差異有統計學意義(P<0.05)。重度組、中度組患者IL-4/IL-2低于輕度組，且重度組低于中度組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 3組患者MIF、IMA、IL-4/IL-2比較

2.2 MIF、IMA、IL-4/IL-2之間相關性分析 MIF與IMA呈正相關(r=0.596，P<0.05)；MIF與IL-4/IL-2呈負相關(r=-0.668，P<0.05)；IMA與IL-4/IL-2呈負相關(r=-0.505，P<0.05)。見圖1。

2.3 AP影響因素分析 以AP為因變量，MIF、IMA、IL-4/IL-2為自變量進行Logistic回歸方程分析，結果顯示，MIF、IMA、IL-4/IL-2為AP的影響因素(P<0.05)。見表3。

表3 AP影響因素分析

2.4 MIF、IMA、IL-4/IL-2與AP嚴重程度關系 Pearson相關性分析發現，MIF、IMA與AP嚴重程度呈正相關(r=0.900，r=0.665，P<0.05)；IL-4/IL-2與AP嚴重程度呈負相關(r=-0.737，P<0.05)。見圖2。

2.5 MIF、IMA、IL-4/IL-2診斷AP及預測SAP價值 MIF診斷AP的ROC曲線下面積為0.820，截斷值為MIF>0.60 ng/ml；IMA診斷AP的ROC曲線下面積為0.829，截斷值為IMA>73.74 U/ml；IL-4/IL-2診斷AP的ROC曲線下面積為0.806，截斷值為IL-4/IL-2≤3.37；3者聯合檢測診斷AP的ROC曲線下面積為0.903。見表4、圖3。MIF預測SAP的ROC曲線下面積最大，為0.828，截斷值為MIF>0.91 ng/ml。見表5、圖4。

表4 MIF、IMA、IL-4/IL-2診斷AP價值

表5 MIF、IMA、IL-4/IL-2預測SAP價值

3 討論

MIF由單核/巨噬細胞、淋巴細胞等分泌，是先天免疫的重要調節因子[9-10]。MIF可誘導趨化因子CCL2、細胞間粘附分子-1、血管細胞粘附分子-1表達，介導單核細胞的募集和粘附，并能結合趨化因子受體CXCR2、CXCR4，趨化腫瘤壞死因子-α、IL-6、IL-1等炎癥介質，引起、放大炎癥反應[11-13]。Wang等[14]研究報道，MIF還能通過激活p38絲裂原活化蛋白激酶和核因子-κB信號通路，促進SAP相關的肝內膽管細胞損傷和SAP炎癥反應。IMA在氧化應激系統失衡、組織缺血等狀態下呈高表達[15-16]。耿誠等[17]研究發現，SAP患者血清IMA高于非SAP患者。馬那琦等[18]研究報道，IMA與Ranson評分顯著相關，可評估AP的嚴重程度，佐證了IMA與AP的病情有關。胰腺動脈血管豐富，主要來源于腸系膜上小動脈及腹腔干的多個分支，故小動脈遠端是控制血流量的關鍵，發生AP時，胰腺毛細血管壁受損，血流量降低，加之AP患者存在過氧化系統被激活現象，故IMA升高，可見AP不僅伴有胰腺損傷，亦存在胰腺缺血[19-20]。本研究結果顯示，重度組、中度組患者MIF、IMA高于輕度組，且重度組高于中度組，差異有統計學意義(P<0.05)。MIF、IMA與AP嚴重程度呈正相關(r=0.900，r=0.665，P<0.05)。提示MIF、IMA可能有助于AP的診斷及SAP的預測，具有作為診斷AP、預測SAP分子標志物的潛質。MIF診斷AP的ROC曲線下面積為0.820， IMA診斷AP的ROC曲線下面積為0.829，提示MIF、IMA可作為診斷AP的生物標志物。MIF預測SAP的ROC曲線下面積為0.828，截斷值為MIF>0.91 ng/ml；IMA預測SAP的ROC曲線下面積為0.784，截斷值為IMA>77.74 U/ml，說明MIF、IMA在預測AP患者進展為SAP中具有一定價值，且可為臨床提供量化的數據參考。

王萬朋等[21]研究報道，SAP患者IL-4低于中度和輕度AP患者，IL-2在不同病情AP患者中表達相似，可見SAP患者IL-4/IL-2處于較低水平。AP病程中，Th1等分泌大量的炎癥因子，損傷胰腺，受損的胰腺又可誘導炎癥因子的分泌，造成炎癥反應的擴大，加重患者病情[22-24]。本研究結果顯示，重度組、中度組患者IL-4/IL-2低于輕度組，且重度組低于中度組，差異有統計學意義(P<0.05)。IL-4/IL-2與AP嚴重程度呈負相關(r=-0.737，P<0.05)。提示隨著AP病情嚴重程度增加，IL-4/IL-2逐漸降低，是AP的相關保護因素，與AP嚴重程度呈負相關。ROC曲線顯示，IL-4/IL-2診斷AP的AUC為0.806，預測SAP的AUC為0.777，有利于診斷AP與預測SAP發生。

本研究結果顯示，MIF、IMA、IL-4/IL-2為AP的影響因素，且MIF與IMA呈正相關，與IL-4/IL-2呈負相關，IMA與IL-4/IL-2呈負相關，提示MIF、IMA、IL-4/IL-2可相互作用，可能在AP病情演變中起到重要作用。此外，MIF、IMA、IL-4/IL-2聯合檢測診斷AP的ROC曲線下面積為0.903，聯合檢測有助于診斷AP。但本研究仍存在一定不足，尚未闡明MIF、IMA、IL-4/IL-2間相互作用的詳細機制，有待后續進一步深入研究探討。

綜上所述，MIF、IMA、IL-4/IL-2存在相關性，且均為AP的影響因素，與AP及其嚴重程度有關，有望成為診斷AP及預測SAP的生物標志物。