重組人血管內皮抑制素(恩度)治療鼻咽癌的研究進展

張 帆，熊 莉

（1.吉首大學醫學院，湖南 湘西 416000；2.湘西土家族苗族自治州人民醫院，湖南 湘西 416000）

鼻咽癌是我國常見的惡性腫瘤之一，占頭頸部腫瘤發病率首位。鼻咽癌的治療仍然是以放射治療為主的綜合治療包括早期單純放療、中晚期同步放化療，5年OS可達80%以上，但局部復發和遠處轉移仍然是鼻咽癌治療失敗的主要原因。目前，抗腫瘤治療手段較多，基于腫瘤細胞生長和轉移與血管之間的關系發展起來的抗腫瘤血管生成治療是一種有效的治療方法，而重組人血管內皮抑制素(恩度)是我國自主研發的一種廣譜抗血管生成靶向藥，近年來被應用于多個系統腫瘤的治療，取得了較好的療效。

1 恩度的作用機制

眾所周知，實體瘤的生長和轉移依賴血管生成，新生血管為腫瘤細胞提供充足的營養和氧氣。而腫瘤血管雜亂無章，其特征是血管擴張、扭曲和高滲透性。這些特征會導致依賴氧的治療方法（放化療）療效下降?；谶@個理論，Jain、Lin和Sessa先后提出了血管非金屬化理論和窗口理論[1]。他們報告說，在使用抗血管生成藥物后，出現了一個獨特的窗口，腫瘤內不規則血管被規范化，為改善缺氧和化療藥物的輸送提供了寶貴而短暫的機會。這一理論現在也被廣泛認可。

早在1997年，Folkman 和 O'Reiny[2]等從小鼠內皮細胞瘤中分離到血管生成抑制因子-內皮抑素，我國科學家羅永章等[3]在內皮抑素的基礎上加了9個氨基酸，研究開發了抗腫瘤分子靶向藥物重組人血管內皮抑素注射液(恩度)。而劉宜敏等[4]發現 VEGF與鼻咽癌放射敏感性有顯著相關性,VEGF表達強者放射敏感性差 ,VEGF表達弱者放射敏感性好。本文就恩度聯合不同放化療綜合治療模式對各種鼻咽部效果的研究進展做一綜述。

2 恩度的臨床研究現狀

2.1 恩度聯合單純放療

Min Kang等[5]將III-IVa期鼻咽癌患者23例，隨機分為10例實驗組(IMRT +恩度)和13例對照組(IMRT+順式二氯二胺鉑化療)。結果顯示：試驗組和對照組2年OS、2年LRFS、2年MFS、2年PFS均差異無統計學意義。試驗組與對照組治療局部進展期鼻咽癌療效相近，但急性不良反應明顯減弱。

中山大學腫瘤中心[6]公布了一項研究，22例rIII-Ivb期局部復發性鼻咽癌患者接受恩度+放療+新輔助化療（鉑類）。20例患者獲得完全緩解，2例患者獲得部分緩解。本研究中3-5級晚期放射性損傷發生率僅為50%(11/22)，鼻咽粘膜壞死發生率僅為31.8%(7/22)，放射性損傷遠遠低于關于歷史上晚期復發性鼻咽癌的數據。研究顯示對于晚期局部復發性鼻咽癌，恩度聯合放化療近期療效較好，耐受性較好，恩度可大大減輕放療后鼻咽粘膜壞死。

2.2 放療聯合同步放化療

江河等[7]公布了一項病例對照試驗，按照1:1配對，試驗組（同步放化療＋恩度）30例，對照組（同步放化療）30例。結果兩組2年RR分別為93.3%和86.7%。2年DCR 96.7%和93.3%。2年LRFS為100%和100%，2年DMFS為96.7%和93.3%，OS為100%和100%。兩組毒副反應比較無明顯差異。曹淑琴等[8]將90例老年鼻咽癌患者按照1:1隨機配對，觀察組45例（恩度+同步放化療），對照組45例（同步放化療）。結果觀察組治療有效率優于對照組(x2=5.700，P＜0.005)；觀察組OS及PFS均顯著優于對照組(P＜0.05)；兩組不良反應發生率差異無統計學意義(P＞0.05)。楊琛[9]公布了一項病例對照試驗，按照1:1.2隨機分配，觀察組36例（恩度+聯合同步放化療），對照組42例（同步放化療）。結果觀察組患者治療后鼻咽癌預后相關因子、血清生長因子水平、血清病情相關因子均低于對照組（P＜0.05）。研究表明重組人血管內皮抑制素結合放化療手段可有效改善鼻咽癌患者臨床療效，可以降低腫瘤惡性程度并優化治療預后。

2.3 恩度聯合化療

2.3.1 新輔助化療

李媛媛等[10]將101例局部晚期鼻咽癌患者隨機分為試驗組53例（重組人血管內皮抑制素+誘導化療+序貫同步放化療），對照組48例（誘導化療+序貫同步放化療）。結果治療結束后3個月，陽性淋巴結CR率分別為75.5%和62.6%，差異有統計學意義（P=0.37）。2年生存全緩解（CR）率分別為77.4%和72.9%，差異無統計學意義（P＝0.15）。頸率、2年無進展生存率、2年無遠處轉移生存率差異均無統計學意義。試驗組治療局部晚期鼻咽癌的近期有效率高于對照組。

2.3.2 姑息化療

Jin，T等[11]運用恩度+GC方案治療30例轉移型鼻咽癌患者。一年期PFS為69.8%，RR為85.7%(95% CI,66.4%-95.3%)，其中CR14例(50%)。1年OR為90.2%。最常見的3/4級不良事件為中性粒細胞減少(46.4%)和血小板減少(14.3%)。邢海霞[12]公布了一項轉移性鼻咽癌病例對照試驗，按照1:1配對，恩度聯合化療組24例，化療組24例，結果治療有效率分別為（83.33%、66.67%）。局部控制率分別為（95.83%、83.33%）。組間比較差異具有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者不良反應發生率差異無統計學意義（P＞0.05）。李斌等[13]公布了一項病例研究，初治患者（恩度+PF）,非初治患者（恩度+GP），30例患者均完成治療，其中CR4例，PR22例，SD3例，PD1例,臨床獲益率96.7%,客觀反應率86.7%。3級以上不良反應主要有粒細胞減少、血小板降低和1例左心室舒張功能不全。

3 小 結

本文通過回顧既往的臨床研究發現：恩度作為一種多靶點抗血管生成藥物與同步放化療聯合可以有效改善鼻咽癌患者的近期療效和預后；與化療聯合治療轉移性鼻咽癌近期療效和耐受性良好；恩度聯合單純放療較單純放化療療效相當，但急性不良反應減弱，可用于無法耐受化療的患者。由于對于恩度在鼻咽癌中的運用研究結果較少，上述研究中的樣本量較小，隨訪時間較短，目前恩度在鼻咽癌的運用療效仍不明確，為了更全面地、更好的將這一新藥應用到鼻咽癌治療中，尚需開展更多的臨床和基礎研究。