MRI征象鑒別IDH-1突變型與野生型較低級別膠質瘤

薛彩強，柯曉艾，鄧娟，李昇霖，劉顯旺，周俊林

1.蘭州大學第二醫院放射科，甘肅蘭州730030；2.蘭州大學第二臨床醫學院，甘肅蘭州730030；3.甘肅省醫學影像重點實驗室，甘肅蘭州730030

前言

腦膠質瘤作為成人顱腦最常見的原發性腫瘤，2016年WHO 在膠質瘤形態學分類基礎上納入了基因分型，將腦膠質瘤分為WHO I～Ⅳ級，隨著級別升高，惡性程度不斷增加［1］。WHO Ⅱ～Ⅲ級的膠質瘤，由于其腫瘤起源和膠質母細胞瘤不同，可以定義為較低級別膠質瘤［2-3］。異檸檬酸脫氫酶-1（Isocitrate Dehydrogenase-1, IDH-1）突變作為腦膠質瘤重要的分子標記，與患者預后及靶向治療息息相關［4-5］。研究顯示，超過70%的WHO Ⅱ～Ⅲ級膠質細胞瘤及由這些較低級別膠質瘤演變而來的膠質母細胞瘤中存在IDH 突變［3］。而關于較低級別膠質瘤IDH-1 突變型與野生型的MRI特征研究較少。通過研究較低級別膠質瘤IDH-1 突變型及野生型MRI征象，可以術前對腫瘤進行評估，為實現患者精準治療及預后評測提供可能。本文將探討MRI征象在術前對較低級別膠質瘤IDH-1 突變狀態中的評估價值，旨在為IDH-l表型術前無創評估提供影像學預測手段。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2016年3月～2019年9月經手術病理初次確診的69 例較低級別膠質瘤的臨床、病理及MRI資料。WHO Ⅱ級膠質瘤38例、WHO Ⅲ級31例。IDH-1 野生型34 例，其中男性19 例、女性15 例，年齡12～74 歲，平均45.3 歲；IDH-1 突變型35 例，其中男性26 例、女性9 例，年齡16～68 歲，平均41.5 歲?；颊咝g前 均 行T1WI、T2WI、液體反轉恢復序列（Fluid Attenuated Inversion Recovery, FLAIR）及T1WI增強序列掃描。

1.2 儀器與方法

采用Siemens Verio 3.0 T 超導MR 掃描儀，掃描參數：T1WI（GRE 序列）TR 550 ms，TE 11 ms，層厚及層間隔分別為5.0、1.5 mm，FOV 260 mm×260 mm，矩陣為256×256；T2WI（TSE序列）TR 2 200 ms，TE 96 ms，層厚及層間隔分別為5.0、1.5 mm，FOV 260 mm×260 mm，矩陣為256×256。T2WI-FLAIR，TR 9 000 ms，TE 110.0 ms，層厚及層間隔分別為5.0、1.5 mm，對比劑采用Gd-DTPA，靜脈團注，0.1 mmol/kg，流率3.0 mL/s，掃描參數與平掃一致。

1.3 圖像分析

由2 名10年以上神經影像診斷經驗的醫師以盲法進行閱片，意見分歧時經討論達成一致。分別對腫瘤的位置、病變數目、直徑（c 軸位最大徑）、囊變壞死、腫瘤邊界、出血、瘤周水腫、是否跨越中線、強化程度（輕、中、重度強化）進行分析。其中，根據腫瘤主體所占據腦葉位置，將腫瘤部位分為為額葉、顳葉、頂葉、枕葉及其他五部分。病變數目分為單或多發（2 個及以上）。腫瘤直徑為實性部分軸位最大徑。與腦脊液信號相類似的囊性病灶記錄為囊變。腫瘤邊界記錄為清晰或模糊。水腫定義為在T2WI和T2WI-FLAIR 圖像上呈高信號，增強掃描不強化區域，觀察并記錄水腫最大徑。腫瘤強化程度：低于海綿竇為輕度強化，接近海綿竇但瘤內結構可辨認為中度強化，瘤內結構辨認不清為重度強化［6］。

1.4 病理分析

所有患者均行手術病理檢查，切除標本經甲醛溶液固定后行HE 及免疫組化染色，并采用聚合酶鏈式反應（Polymerase Chain Reaction, PCR）擴增測序檢測IDH-1突變狀態。

1.5 統計學分析

對較低級別膠質瘤突變型及野生型腫瘤的MRI征象及臨床資料使用SPSS 23.0 軟件進行統計學分析。對2 名觀察者對于MRI征象觀測的一致性使用Kappa 檢驗，Kappa＞0.6 為一致性高。進行組間比較時，計數資料采用卡方檢驗或Fisher 確切概率法，計量資料采用獨立樣本t檢驗。P＜0.05 為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床指標

經統計，較低級別膠質瘤IDH-1突變型與野生型在腫瘤的發病年齡、性別差異均不具有統計學意義（P＞0.05），見表1、表2。

2.2 MRI定量及定性指標

兩名神經專家意見在腫瘤位置、囊變壞死、邊界、病變數目、瘤周水腫、出血、是否跨越中線、強化程度方面一致性高（Kappa 為0.774～1.000）。較低級別膠質瘤IDH-1 突變型發生于額葉、顳葉、頂葉、枕葉、其他部分分別占比為80%、20%、0、0、0，IDH-1 野生型分別占比為47%、12%、6%、12%、33%，差異具有統計學意義（P＜0.05），突變型比野生型更好發于額葉。IDH-1 突變型強化程度為輕度強化、中度強化、重度強化分別占比約83%、14%、3%，而野生型分別占比約41%、44%、15%，差異具有統計學意義（P＜0.05）。IDH-1 突變型壞死最大徑（19.14±17.51）mm 大于野生型（10.62±12.43）mm，差異具有統計學意義（P＜0.05）。兩組間患者發病年齡、性別、病變個數、腫瘤邊界、是否跨越中線、有無出血、腫瘤最大徑、水腫最大徑、囊變最大徑等差異無統計學意義（P＞0.05），見表1、表2。較低級別膠質瘤IDH-1突變型與野生型影像分別見圖1、圖2。

3 討論

在既往研究中，人們曾認為膠質瘤的預后主要取決于組織病理學分級。隨著分子病理學發展，人們發現特定分子分型對膠質瘤無進展生存期（Overall Survival,OS）具有顯著影響［7］。分子分型比傳統的組織病理學分級具有更為豐富的信息，對膠質瘤的個性化診療具有很大價值。IDH 突變狀態已被證實可以用于膠質瘤的預后及治療反應的預測。研究顯示，IDH-1 突變與膠質瘤分級呈負相關，WHOⅡ級突變率77%，Ⅲ級55%，Ⅳ級6%，在較低級別膠質瘤中IDH-1 突變更為常見［8］。由于組織病理學分級和分子檢測均需要采取侵入性措施（如活檢、手術切除），利用無創手段進行腫瘤基因型檢測的研究成為熱點。其中MRI掃描是膠質瘤診斷及預后評估的重要輔助手段，可以提供豐富信息［9-10］。目前已經發現了部分MRI特征與IDH-1 突變狀態具有密切關聯，為利用無創手段對膠質瘤IDH-1突變狀態進行分類提供了希望［11-12］。目前，關于IDH-1 突變型及野生型較低級別膠質瘤MRI特征的研究尚在探索狀態。本文通過對比分析較低級別膠質瘤IDH-1 突變型及野生型MRI征象，為術前評估IDH-1 突變狀態提供了新途徑，為患者的精準治療及預后預測提供幫助。

表1 IDH-1野生型與突變型較低級別膠質瘤患者主要定性指標Tab.1 Main qualitative indicators of lower grade glioma IDH-1 wild type and mutant patients

腦膠質瘤的位置與預后密切相關［13］，而腫瘤的位置與其遺傳特征之間具有關聯。目前研究表明，IDH突變狀態與腫瘤發生位置有關［13-15］。Sonoda等［14］發現，IDH 突變型的WHO Ⅲ級膠質瘤更好發于額葉，且突變型全部位于大腦皮層。Delfanti 等［15］對40 例較低級別膠質瘤分析后發現IDH 突變型腫瘤發生于額葉更為常見。本組研究中IDH-1 突變型較低級別膠質瘤均位于額葉、顳葉，而野生型好發于額葉之外，與文獻報道一致。原因可能是IDH-1突變型膠質瘤起源于某種特定神經前體種群［16］，而這種“起源細胞”可能分化能力有限，分化潛能主要限于側腦室吻側延伸部分［17］。由于IDH-1 突變型更多發生于額葉，手術更易于切除，因而患者預后更好。

表2 IDH-1野生型與突變型較低級別膠質瘤患者主要定量指標Tab.2 Primary quantitative indicators of lower-grade glioma IDH-1 wild-type and mutant-type patients

在既往研究中，人們發現IDH突變狀態與強化程度相關［13、18-19］。宋雙雙等［13］對92例IDH突變型及野生型膠質瘤MRI表現進行分析后發現，突變型比野生型強化程度更低，與Qi等［19］研究一致。本研究發現，較低級別膠質瘤IDH-1突變型比野生型強化程度更低，與既往文獻一致。腦腫瘤的強化程度與微血管密度及腫瘤增殖浸潤程度有關。有研究證明IDH突變型膠質瘤新生血管明顯減少［20］，而且IDH-1突變型具有相對更低的惡性生物學行為及更好的預后，以上可能導致了IDH-1 突變型強化程度相對較低。

圖1 患者男，38歲，右側額葉間變性少突膠質細胞瘤IDH-1突變型Fig.1 A 38-year-old man:right frontal IDH-1 mutant type anaplastic oligodendroglioma

圖2 患者女，54歲，左側頂葉間變性少突膠質細胞瘤IDH-1野生型Fig.2 A 54-year-old woman:left parietal IDH-1 wild type anaplastic oligodendroglioma

在本研究中，較低級別膠質瘤IDH-1突變型壞死最大徑大于野生型，差異具有統計學意義（P＜0.05）。目前，較少研究表明壞死程度與IDH-1突變具有直接的相關性［18］。筆者考慮IDH-1 突變型壞死最大徑直徑更大可能與突變型新生血管減少，瘤體組織氧氣及養分缺少有關，還需要進一步研究證實。

總之，較低級別膠質瘤的位置、強化程度、壞死最大直徑對鑒別IDH1 突變型及野生型狀態有一定臨床價值，對較低級別膠質瘤精準治療及預后評估具有重要意義。但是，本組病例數較少，且未采用功能成像序列，在增加病例數及納入多模態磁共振成像技術后可增加結果可信性。