八珍顆粒治療抗結核藥相關性白細胞減少的臨床研究

胡雪 甄利波

[摘要] 目的 探討八珍顆粒治療抗結核藥相關性白細胞減少的臨床療效及安全性。 方法 選擇肺結核患者288例，根據隨機數字表法分為試驗組與對照組，每組各144例。兩組患者均給予正規抗結核治療。此外，試驗組患者予以八珍顆?？诜?，1包/次，2次/d;對照組患者予以安慰劑口服，1包/次，2次/d。治療4周后比較兩組患者的升白療效、外周血白細胞計數、T細胞亞群指標、生活質量評分，并進行安全性評價。 結果 兩組患者治療4周后的升白療效比較，差異有統計學意義（P<0.05）。治療2周及治療4周后，試驗組患者的外周血白細胞計數均高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。治療4周后試驗組患者的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。治療4周后兩組患者的KPS評分均較治療前升高，且試驗組高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。兩組患者治療前后安全性指標及不良反應比較，差異無統計學意義（P>0.05）。 結論 八珍顆粒治療抗結核藥相關性白細胞減少升白效果明顯，外周血白細胞計數增高，T細胞亞群改善，可患者生活質量提高，值得臨床推廣。

[關鍵詞] 八珍顆粒;結核;白細胞減少;T細胞亞群;細胞免疫

[中圖分類號] R521.9? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）29-0110-04

[Abstract] Objective To explore the clinical efficacy and safety of Bazhen Granules in the treatment of anti-tuberculosis drug-related leukopenia. Methods A total of 288 patients with pulmonary tuberculosis were selected and divided into experimental group and control group according to the random number table method， with 144 cases in each group. Both groups of patients were given regular anti-tuberculosis treatment. In addition， patients in the experimental group were given Bazhen Granules orally， 1 pack per dose for 2 doses/day; patients in the control group were given placebo orally， 1 pack/dose for 2 doses/day. After 4 weeks of treatment， the effect of white blood cell increase， peripheral white blood cell count， T cell subset index， and quality of life score were compared between the two groups， and safety evaluation was carried out. Results The difference in the effect of white blood cell increase after 4 weeks of treatment was statistically significant between the two groups of patients（P<0.05）. After 2 weeks of treatment and 4 weeks of treatment， the peripheral blood leukocyte counts in the experimental group were higher than those in the control group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. After 4 weeks of treatment， the CD3+， CD4+， CD4+/CD8+ in the experimental group were higher than those in the control group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. After 4 weeks of treatment， the KPS scores in the two groups were higher than those before treatment， and the experimental group was higher than the control group. The difference was statistically significant（P<0.05）. There were no statistically significant differences in safety indicators and adverse reactions between the two groups before and after treatment（P>0.05）. Conclusion Bazhen Granules in the treatment of anti-tuberculosis drug-related leukopenia have significant effects on increasing white blood cell， increasing peripheral white blood cell count， improving T cell subset， and enhancing patients' quality of life， which is worthy of clinical promotion.

[Key words] Bazhen Granules; Tuberculosis; Leukopenia; T cell subset; Cell-mediated immunity

結核病是由結核桿菌感染引起的傳染性疾病，對患者生活質量產生嚴重影響，也對公共衛生安全帶來了極大負擔[1]?；颊咭坏┐_診為結核，需積極進行相關治療。藥物化療是抗結核治療的主要手段，在臨床上具有明確療效，能夠顯著改善結核患者的生活質量，減輕其家庭負擔。但與此同時，抗結核藥物常帶來一些不良反應，以肝臟毒性、胃腸道反應、神經炎等較為常見，而血液系統相關的不良反應易被忽視。研究顯示，患者使用抗結核藥物后容易出現血液系統指標異常，尤其是白細胞減少比較常見[2]。隨著近年來中醫藥領域的不斷發展，中成藥制劑以其使用方便、療效穩定、不良反應少等優勢逐漸被廣泛接受。本研究采用隨機對照試驗探討八珍顆粒治療抗結核藥相關性白細胞減少的臨床療效與安全性，期望能夠為中成藥在臨床中的應用提供依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年1月～2019年1月于浙江省中西醫結合醫院結核科就診的肺結核患者288例，根據隨機數字表法分為試驗組與對照組，每組各144例。其中試驗組中，男75例，女69例，年齡28～65歲，平均（39.27±10.36）歲，病程19～56 d，平均（31.51±9.23）d;對照組中，男73例，女71例，年齡29～64歲，平均（38.81±10.12）歲，病程21～53 d，平均（29.68±9.01）d。兩組患者的性別、年齡、病程等一般資料資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

診斷標準：（1）肺結核診斷參照2017年中華人民共和國國家衛生和計劃生育委員會制定的診斷標準[3];（2）白細胞減少癥診斷標準[4]：外周血白細胞計數（成人）<4.0×109/L。

納入標準：（1）符合肺結核診斷標準者;（2）經抗結核藥物治療后出現白細胞減少者;（3）年齡18～65歲，男女不限;（4）預計生存期超過6個月;（5）生活質量Karnofdky 評分≥60分;（6）血清肌酐（Cr）<133 μmol/L;（7）患者及家屬簽署知情同意書。

排除標準：（1）多器官結核者;（2）妊娠或哺乳期婦女，認知功能障礙者;（3）肝腎功能不全者;（4）對研究藥物過敏者;（5）合并血液系統疾病、自身免疫性疾病、惡性腫瘤等可能影響研究評估的疾病。

剔除標準：（1）不符合納入標準而被誤納入者;（2）不嚴格執行本實驗方案者;（3）擅自使用影響本實驗研究效果評價的藥物者;（4）依從性差者。

脫落標準：患者因各種原因拒絕完成或主動退出者;隨訪電話或者地點更換導致失訪者。

1.2 方法

兩組患者均給予正規抗結核治療，方案為2異煙肼（H）利福平（R）吡嗪酰胺（Z）乙胺丁醇（E）/4異煙肼（H）利福平（R）。

試驗組患者在基礎抗結核治療的基礎上，予以八珍顆粒（寧波立華制藥有限公司，國藥準字：Z33020294， 3.5 g/包），口服，1包/次，2次/d，與抗結核藥同時口服，4周為1個療程。

對照組患者在基礎抗結核治療的基礎上，予以安慰劑（安慰劑為無活性成分的八珍顆粒的輔料，顆粒的色澤、外形和八珍湯顆粒不能識別），口服，1包/次，2次/d，與抗結核藥同時口服，4周為1個療程。

患者在試驗期間不允許使用影響血細胞數量的藥物[如潑尼松、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）、粒細胞集落刺激因子（G-CSF）、血小板生成因子（TPO）、白細胞介素2（IL-2）等]。如病情加重，需應用上述藥物，則該例患者試驗終止，按無效評價療效。

1.3 觀察指標及評價標準

1.3.1 升白療效判定? 參照文獻[5]制訂升白療效判定標準。（1）顯效：治療4周后白細胞計數上升至4.0×109/L以上。（2）有效：治療4周后白細胞計數上升至3.0×109/L以上或上升幅度>0.5×109/L。（3）無效：治療4周后白細胞計數無明顯變化或降低。

1.3.2 白細胞計數? 兩組患者于治療前、治療2周后、治療4周后分別于晨起空腹狀態下采血，檢測血常規，比較兩組患者各時間點的白細胞計數水平。

1.3.3 T細胞亞群測定? 分別于治療前及治療4周后空腹采集靜脈血，采用流式細胞術檢測T淋巴細胞亞群，在流式細胞檢測管底部加入100 μL的乙二胺四乙酸抗凝血和單克隆熒光抗體，充分混勻，保持常溫并避光15 min，裂解紅細胞。加入PBS緩沖液，離心，去上清液，加入固定液300 μL重懸細胞，BD-FACBCalibur流式細胞儀檢測，比較兩組患者的CD3+、CD4+、CD8+與CD4+/CD8+。

1.3.4? 生活質量評分? 患者治療前及治療4周后進行Kanorfsky評分（Karnofsky performance status，KPS）[6]，以評價患者生活質量。KPS總分0～100分，每10分為一個等級，分數越高表明生活質量越高。

1.3.5? 安全性評價? 除血常規外，檢測患者小便常規、大便常規、肝腎功能、電解質、心電圖，觀察有無異常。觀察并記錄患者出現的與研究相關的不良反應，必要時及時予以針對性處理。

1.4? 統計學方法

采用SPSS22.0統計學軟件進行數據處理，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗或單因素方差分析;計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗;等級資料以[n（%）]表示，采用Mann Whitney U檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者升白療效比較

兩組患者治療4周后升白療效比較，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組外周血白細胞計數比較

兩組患者治療前外周血白細胞計數比較，差異無統計學意義（P>0.05）;治療2周及治療4周后，試驗組患者的外周血白細胞計數均高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組患者T細胞亞群比較

兩組患者治療前T細胞亞群比較，差異無統計學意義（P>0.05）;治療4周后試驗組患者的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組患者KPS評分比較

兩組患者治療前KPS評分比較，差異無統計學意義（P>0.05）;治療4周后兩組患者的KPS評分均較治療前升高，差異有統計學意義（P<0.05）;治療4周后試驗組患者的KPS評分高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表4。

2.5 安全性評價

兩組患者治療前后小便常規、大便常規、肝腎功能、電解質、心電圖進行比較，差異無統計學意義（P>0.05）。試驗組患者治療過程中出現1例頭暈，2例腹瀉;對照組患者治療過程中出現1例頭暈，1例反胃，1例腹瀉;兩組患者不良反應比較，差異無統計學意義（P>0.05），且均經對癥處理后癥狀改善。

3 討論

結核桿菌感染機體后，可累及多個臟器，其中以肺部受累最為常見，稱為肺結核，以咳嗽、咯血、潮熱，盜汗為主要臨床表現[7]。結核病不僅嚴重影響患者自身的生活質量，亦對其家屬及接觸人群具有感染風險，嚴重威脅著公共衛生安全?？菇Y核治療主要以藥物化療為主，異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺聯合用藥為肺結核治療的經典方案，廣泛應用于肺結核患者的治療中[8]。聯合用藥在增強抗結核療效的同時，也帶來了一定的不良反應[9]。研究顯示，抗結核治療后血液系統不良反應的發生率占所有不良反應的3.3%～10.0%，以白細胞減少最為常見，其病理機制主要為化療產生的骨髓抑制[10]?；颊甙准毎麥p少后，機體的防御能力下降，容易造成結核久治不愈甚至多臟器反復感染，嚴重影響患者預后。而近年來中醫藥在治療結核病中發揮著重要作用，從中醫角度尋求一種能夠降低抗結核藥相關性白細胞減少的治療手段尤為重要。

結核病在中醫學中屬于“肺癆”，抗結核藥相關性白細胞減少可歸屬于“虛勞”范疇。肺癆患者先天稟賦不足，感染癆蟲后元氣更虛。久服抗結核藥物損傷脾胃，胃失受納，脾失運化，氣血生化不足，則氣血兩虛。本病病位在脾，屬氣血兩虛，治宜益氣補血。本研究所用八珍顆粒即為益氣補血之中成藥，由熟地黃、當歸、黨參、白術、白芍、茯苓、川芎、甘草組成，具有便捷價廉、療效穩定、易于保存、不良反應小等優勢?，F代藥理研究發現，熟地黃、當歸、黨參、白術、白芍、茯苓等中藥成分能夠促進骨髓造血干細胞的增殖與分化，升高外周血白細胞，且能夠調節機體免疫功能，增強抗炎與抗氧化等功能[11-16]。

本研究將結核患者分為試驗組與對照組，結果顯示，采用八珍顆粒聯合抗結核藥物治療抗結核藥相關性白細胞減少，能夠提高患者的升白療效，增加外周血白細胞計數。結核桿菌侵入人體后，患者是否發病及病情輕重，不僅依賴于結核桿菌的數量與毒力，更為重要的是患者機體的免疫狀態，尤其是細胞免疫功能[17-18]。T淋巴細胞是反映機體細胞免疫功能狀態的重要細胞，其中CD3+、CD4+與CD8+是T細胞亞群中的重要組成部分[19]。CD3+表示總T淋巴細胞，反映參與免疫應答的免疫活性細胞功能;CD4+為輔助T細胞，可促進B細胞分泌抗體;CD8+為抑制性T細胞，含量越高則免疫抑制越明顯;而CD4+/CD8+比值越高，反映機體免疫功能越強[20-21]。本研究結果顯示，使用八珍顆粒后，患者的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于對照組及同組治療前，提示八珍顆粒能夠改善患者的T淋巴細胞免疫功能。KPS評分是反映患者生活質量的重要評價指標，評分越高證明生活質量越好。本研究結果顯示，治療4周后兩組患者的KPS評分均較治療前升高，而試驗組患者的KPS評分更高，說明經肺結核藥物治療后，患者結核相對控制，生活治療均有所改善，而使用八珍顆粒治療后，患者免疫功能升高，白細胞明顯恢復，患者生活質量提高。

綜上所述，八珍顆粒治療抗結核藥相關性白細胞減少升白效果明顯，外周血白細胞計數增高，T細胞亞群改善，患者生活質量提高，值得臨床推廣。

[參考文獻]

[1] 王巧智，龔德華.結核病疫情現狀和控制策略[J].實用預防醫學，2017，39（3）：198-201.

[2] 蔣博峰，馬晨晨，陳陽貴，等.抗結核藥物不良反應發生率及其影響因素分析[J].中華疾病控制雜志，2017，21（2）：160-163.

[3] 中華人民共和國國家衛生和計劃生育委員會.肺結核診斷標準（WS288-2017）[J].新發傳染病電子雜志，2018， 3（1）：59-61.

[4] 劉丁瑗，羅虎，周向東.抗結核藥物不良反應的臨床分析及白細胞下降治療效果評價[J].重慶醫學，2017，46（16）：2206-2208.

[5] 李昊，楊慧萍，魯小青，等.升白合劑治療白細胞減少癥的臨床研究[J].中華中醫藥雜志，2017，32（2）：466-469.

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[7] 中華醫學會結核病學分會.肺結核診斷和治療指南[J].中國實用鄉村醫生雜志，2013，20（2）：70-74.