多索茶堿對雙腔氣管插管單肺通氣患者術中肺保護效應及其作用

彭 品 陸 俊 方 瑜 房明浩

雙腔氣管插管單肺通氣是胸內手術患者的主要肺隔離技術，但其在操作期間通過機械性牽拉可能損傷肺毛細血管的內皮細胞，進而增加肺毛細血管通透性，最后導致肺損傷[1]。肺泡跨壁壓力變化和炎癥細胞滲透激活可明顯增加急性肺損傷的發生風險，進而導致預后狀況欠佳。經相關文獻證實，氣道壓力是導致肺泡跨壁壓力變化的重要原因[2]。因此，保持雙腔氣管插管單肺通氣患者術中適宜的氣道壓力具有重要的肺保護效應。相關文獻顯示，抗膽堿能藥物、呼氣末正壓通氣(positive end-expiratory pressure ventilation, PEEP)和低潮氣量通氣(low tidal volume ventilation, LTVV)通過明顯改善氣道壓力而發揮重要的術中肺保護效應，但經證實，上述措施由于療效欠佳而局限其在臨床中的應用[3]。多索茶堿是主要的支氣管擴張藥，其通過抑制細胞內磷酸二酯酶而增加環磷酸腺苷( cyclic adenosine monophosphate, cAMP) 的水平，最終達到支氣管平滑肌的舒張作用[4]。Okahara 等[5]研究顯示，多索茶堿有利于明顯提高單肺通氣患者的術中肺功能狀況。但關于多索茶堿對雙腔氣管插管單肺通氣患者術中肺保護效應及其作用機制研究較為罕見，本研究就上述問題進行論證，旨在為臨床應用提供參考依據。

資料與方法

一、臨床資料

回顧性分析2016年6月至2019年1月期間本院呼吸外科住院部收治的120例開胸肺葉切除術患者的臨床資料，以術中多索茶堿干預的62例患者作為研究組，以術中等量生理鹽水干預的58例患者作為對照組。研究組患者中，男性36例， 女性26例， 平均年齡(46.05±9.11)歲。對照組患者中，男性37例， 女性21例，平均年齡(45.98±8.76)歲。兩組在性別、年齡、體質量、手術時間、美國麻醉醫師協會(ASA)、第一秒用力呼氣容積/用力肺活量(forced expiratory volume in the first second/forced vital capacity, FEV1/FVC)等一般資料之間的比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1，具有可比性。本項目經醫院倫理委員會批準，與患者及其家屬簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料之間的對比結果

二、納入與排除標準

1. 納入標準： 全部患者均擬雙腔氣管插管下全身麻醉手術，年齡30～65歲，體質量45～80 kg，ASAⅠ～Ⅱ級，第一秒用力呼氣容積所占預計值(FEV1%)>50%[6]。

2. 排除標準： 手術前采用影響免疫功能的藥物，二次開胸手術，具有手術禁忌癥、茶堿類藥物過敏史和心血管病史，反流和誤吸高?；颊?，氣管狹窄、張口困難、凝血功能障礙、肝腎功能障礙、免疫功能障礙、糖尿病、高血壓、內分泌功能障礙和精神性疾病等患者[7]。

三、臨床方法

1. 麻醉方法： 將患者送入手術室后常規監測血氧飽和度、心率、心電圖、血壓等，局麻滿意后進行橈動脈穿刺置管和頸內靜脈穿刺置管，以用于液體治療的檢測，使用A2000型監測儀(美國Aspect公司)進行腦電雙頻指數(bispectral index, BIS)的監測。完善相關監測后進行全身麻醉，采用維庫溴銨、舒芬太尼、丙泊酚、咪達唑侖進行麻醉誘導，用法如下：順阿曲庫銨(企業名稱：江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20060869，批號161809)0.1 mg/kg，舒芬太尼(企業名稱：宜昌人福藥業有限責任公司，批準文號: 國藥準字H20054256，批號：1171109)0.5 μg/kg，丙泊酚(企業名稱：北京費森尤斯卡比醫藥有限公司，批準文號: 國藥準字J20130013，批號MK262)2 mg/kg，咪達唑侖(企業名稱：江蘇恩華藥業股份有限公司，批準文號: 國藥準字 H32022989，批號20161218)0.05 mg/kg。當具備氣管插管條件則實施雙腔氣管插管，連接Fabius Tiro 麻醉機(德爾格醫療設備上海有限公司)進行機械通氣，采用纖維支氣管鏡輔助調節雙腔氣管導管位置。調節單肺通氣參數為潮氣量(tidal volume, TV)=6 ml/kg，呼吸頻率=12～14次/min(beat of per minute, bpm)，氧流量=2 L/min，保證呼氣末二氧化碳分壓(partial pressure of end tidal carbon dioxide, PETCO2)=4.655～5.320 kPa。雙腔支氣管插管結束后替換為側臥位，研究組靜脈滴注多索茶堿注射液(企業名稱：黑龍江福和華星制藥有限公司，批準文號: 國藥準字 H20083883，規格: 10 ml/0.1 g，批號16042121)4 mg/kg，結合生理鹽水稀釋至50 ml，要求20 min內靜脈滴注結束。對照組靜脈滴注等量生理鹽水。同時采用維庫溴銨、舒芬太尼、丙泊酚進行麻醉維持，用法：順阿曲庫銨0.05 mg/kg間斷靜脈注射，瑞芬太尼(商品名稱：瑞捷，生產企業:宜昌人福藥業有限責任公司，國藥準字H20030197，批號6160612)血漿濃度1～4 ng/ml，丙泊酚血漿濃度2～4 μg/ml經WZL-506微量注射泵(浙江史密斯醫學儀器有限公司)靜脈靶控輸注，保持術中BIS=45～55，血壓(blood press，BP變化幅度<基礎值(送入手術后血壓平穩5 min時所測定值的20%)。

2. 檢測方法： ①儀器與試劑：臺式高速低溫離心機(德國Eppendorf公司)，MDF-U4186S型超低溫冰箱(日本三洋電器有限公司)，酶標儀(美國寶特公司)，RAPID Point500型血氣分析儀(德國西門子公司)，MDA、SOD試劑盒購自南京建成工程研究所，TNF-α、IL-6、IL-10試劑盒購自Angle Gene Inc公司，Master Screen肺功能檢測儀(德國Jaeger公司);②操作方法：采用硫代巴比妥酸法測定血清丙二醛(malondialdehyde, MDA)，采用黃嘌呤氧化酶法測定血清超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)，采用酶聯免疫吸附試驗(enzyme linked immunosorbent assay, ELISA)測定血清腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α, TNF-α)，白細胞介素-6(interleukin-6, IL-6)和白細胞介素-10(interleukin-10, IL-10)水平，嚴格按照試劑盒說明書進行操作。采用血氣分析儀測定動脈血氧分壓(partial pressure of arterial oxygen, PaO2)、動脈血二氧化碳分壓(partial pressure of arterial carbon dioxide, PaCO2)，采用肺功能檢測儀測定肺順應性、氣道阻力、氣道平臺壓和氣道峰壓。

四、觀察指標

記錄側臥位后給藥前即刻(T1)、單肺通氣0.5 h(T2)、單肺通氣1 h(T3)呼吸力學指標、血氣分析指標、氧化應激指標(MDA、SOD)和炎癥指標(IL-6、IL-10、TNF-α)。同時，比較兩組手術后肺部并發癥(低氧血癥和肺部感染)的差異，低氧血癥是指術后待患者完全清醒，排除殘余肌松劑的作用，摘掉面罩吸氧的狀態下，PaO2≤90%[8]；肺部感染是指手術后2 d后患者出現咳嗽咳痰，痰液黏稠，肺部聞及濕啰音，并具有以下任何一項：外周血白細胞計數(white blood cell, WBC)≥11×109/L，體溫>37.5 ℃，胸部X線可見新發病灶[9]。

五、統計學方法

結 果

一、兩組患者呼吸力學指標的比較

兩組T1的肺順應性、氣道阻力、氣道平臺壓和氣道峰壓比較差異無統計學意義(P>0.05)。T2、T3的肺順應性較T1明顯降低，氣道阻力、氣道平臺壓和氣道峰壓較T1明顯增高，P<0.05，T2和T3的上述指標比較差異無統計學意義(P>0.05)。研究組T2、T3的肺順應性明顯高于對照組，氣道阻力、氣道平臺壓和氣道峰壓明顯低于對照組，P<0.05，見表2。

表2 兩組患者呼吸力學指標的比較

二、兩組患者血氣分析指標的比較

兩組T1的PaO2、PaCO2比較差異無統計學意義(P>0.05)，T2、T3的PaO2較T1明顯降低，PaCO2較T1明顯增高，P<0.05，T2和T3的上述指標比較差異無統計學意義(P>0.05)。研究組T2、T3的PaO2明顯高于對照組，PaCO2明顯低于對照組，P<0.05，見表3。

表3 兩組患者血氣分析指標的比較

三、兩組患者氧化應激指標的比較

兩組T1的血清MDA、SOD比較差異無統計學意義(P>0.05)，T2、T3的MDA較T1明顯增高，SOD較T1明顯降低，P<0.05，T2和T3的上述指標比較差異無統計學意義(P>0.05)。研究組T2、T3的MDA明顯低于對照組，SOD明顯高于對照組，P<0.05，見表4。

四、兩組患者炎癥指標的比較

兩組T1的血清IL-6、IL-10、TNF-α比較差異無統計學意義(P>0.05)，T2、T3的IL-6、IL-10、TNF-α較T1明顯增高，T2和T3的上述指標比較差異無統計學意義(P>0.05)。研究組T2、T3的IL-6、TNF-α明顯低于對照組，IL-10明顯高于對照組，P<0.05，見表5。

表4 兩組患者氧化應激水平的比較

表5 兩組患者炎癥指標的比較

五、兩組手術后肺部并發癥的比較

研究組62例患者手術后發生肺部并發癥9例(14.52%)，其中低氧血癥6例， 肺部感染3例。對照組患者術后發生肺部并發癥25例(43.10%)，其中低氧血癥15例， 肺部感染10例。兩組相較，研究組術后并發癥發生率明顯低于對照組，P<0.05。

討 論

雙腔氣管插管單肺通氣是開胸肺葉切除術患者的主要通氣模式，但雙腔氣管插管單肺通氣時灌注無通氣肺的血液缺乏氧合作用而導致靜脈血摻雜，進而誘導炎癥因子和氧自由基的大量釋放，最終增加肺部并發癥的風險[10]。多索茶堿是新型的甲基黃嘌呤衍生物，具有改善肺通氣、抑制支氣管痙攣、舒張支氣管平滑肌、抗炎和調節免疫等作用，進而發揮重要的肺保護效應[11]。多索茶堿的常規注射劑量為4 mg/kg，血藥濃度達峰時間約為6 min，可預防茶堿類藥物快速給藥所導致的藥物副反應作用，筆者將多索茶堿注射液稀釋至50 ml，注射時間控制為20 min，可有利于提高藥物安全性。同時，本試驗以多索茶堿注射液干預者作為研究組，以等量生理鹽水干預者作為對照組，通過比較兩組氣道壓力、肺氧合功能以明確術中肺保護效應；同時通過比較兩組氧化應激和炎癥指標的差異，以明確術中肺保護效應的作用機制。

本文結果顯示，在T2～T3時，兩組肺順應性、PaO2較T1明顯降低，氣道阻力、氣道平臺壓、氣道峰壓、PaCO2較T1明顯增高，不同時間段比較差異具有顯著性。提示雙腔氣管插管單肺通氣可嚴重影響肺通氣和肺換氣功能，進而導致肺損害。同時，在T2～T3時，研究組肺順應性、PaO2較對照組明顯增高，氣道阻力、氣道平臺壓、氣道峰壓、PaCO2較對照組明顯降低，研究組手術后肺部并發癥發生率明顯低于對照組，兩組比較差異具有顯著性?？梢姸嗨鞑鑹A有利于明顯提高雙腔氣管插管單肺通氣所致的肺損害，進而發揮重要的術中肺保護效應，并可間接反映多索茶堿有利于明顯降低肺內分流，提高動脈氧合功能，降低肺部并發癥的發生風險，這可能與多索茶堿有利于擴張支氣管平滑肌、抑制嗜酸性粒細胞趨化，降低氧化應激水平和抑制炎癥遞質等原因具有緊密的關系[12-16]。

單肺通氣期間如何有效降低氧化應激水平是改善肺功能的關鍵。本項目結果顯示：T2～T3時，兩組MDA較T1明顯增高，SOD較T1明顯降低，而對照組MDA的增高幅度較研究組明顯，SOD的降低幅度較研究組明顯，可見多索茶堿有利于減輕雙腔氣管插管單肺通氣患者氧化應激水平。單肺通氣期間的非通氣肺不僅導致肺泡萎縮，而且可通過釋放血管活性因子和氧自由基，進而促進氧化應激的出現。MDA、SOD是臨床上主要的氧化應激指標，MDA是脂質過氧化物的最終產物，其水平越高提示氧化應激水平越明顯；SOD可準確反映機體清除氧自由基的能力，其水平越低提示氧化應激水平越明顯[17]。結合本項目結果，研究組較對照組的氧化應激水平越低，其可能是多索茶堿發揮術中肺保護效應的主要作用機制之一。筆者認為：多索茶堿通過明顯拮抗中性粒細胞和毛細血管壁的粘附，降低肺損害對中性粒細胞的趨化作用，降低氧自由基的釋放，從而減輕氧化應激水平，最終明顯改善肺功能。因此，多索茶堿有利于明顯減輕氧化應激水平，進而有利于明顯降低術中肺損傷程度，從而發揮有效的肺保護效應。

相關文獻顯示，單肺通氣時導致炎癥遞質釋放是引起肺組織損害的主要因素[18]。本項目結果顯示，T2～T3時，兩組IL-6、IL-10、TNF-α水平較T1明顯增高，而研究組IL-6、TNF-α水平較對照組明顯降低，IL-10較對照組明顯增高，可見多索茶堿有利于明顯緩解雙腔氣管插管單肺通氣患者炎癥水平。曾文強等[19-21]研究表明，缺氧缺血可能通過導致肺功能惡化，最終促進炎癥反應的發生和發展，且術中肺保護效應也與此具有緊密的關系。相關文獻顯示，IL-6可有利于準確提示術中炎癥所致肺損傷程度，其水平越低則提示炎癥反應程度越輕，表明多索茶堿可能通過明顯降低IL-6水平，進而降低炎癥反應程度，進而發揮明顯的術中肺保護效應[22-23]。IL-10在調控急性肺損傷和肺部感染等方面具有重要的價值，其有利于終止炎癥反應，而當機體遭受炎癥刺激時，肺泡中的巨噬細胞釋放的IL-10則有助于明顯降低炎癥所致的炎癥感染程度，因而，多索茶堿較生理鹽水干預的IL-10水平明顯增高，其可能有利于避免炎癥反應所致的肺損傷，進而發揮重要的術中肺保護效應。TNF-α在免疫細胞和炎癥介質等方面具有重要的調控作用，其水平越低提示炎癥反應程度越輕，因而，多索茶堿通過明顯降低TNF-α水平，進而發揮明顯的抗炎作用，最終多索茶堿對單肺通氣患者發揮重要的術中肺保護效應[24-25]。

綜上所述，多索茶堿有利于明顯降低肺內分流，改善氣道壓力，提高肺氧合功能，降低肺部并發癥的發生風險，因而對雙腔氣管插管單肺通氣患者具有重要的肺保護效應，其作用機制可能與多索茶堿抗氧化應激、抗炎、擴張支氣管和改善通氣具有緊密的關系。但本研究尚未將高齡、肺功能障礙的患者納入研究范圍，未對性別、合并癥等因素的影響進行分析，因而本研究尚存在一定的局限性，需有待進一步的研究。