心力衰竭及心室重構相關新型生物標志物的研究進展

劉姍姍，吳桂平

（1. 沈陽醫學院研究生院2016 級碩士研究生，遼寧 沈陽 110034；2. 沈陽醫學院附屬第二醫院心內二科）

心力衰竭是由多種心血管疾病引起的臨床復雜綜合征，心力衰竭診斷及治療指南2018 指出發達國家的心力衰竭患病率約為 1.5%～2.0%，＞70歲老年人群患病率≥10%［1］。一項涉及城市和農村人口的15 518人的統計顯示，2000 年中國35 ～74 歲人群中，慢性心力衰竭患病率為0.9%（男0.7%，女1.0%），中國約有400 萬慢性心力衰竭患者［2］。China-HF 研究顯示，住院的心力衰竭患者病死率為4.1%［3］?？梢娦牧λソ呋颊呤歉呋疾÷?、高住院率和高死亡率的人群。心室重構是心力衰竭發生發展的基本病理機制，心肌細胞纖維化使心肌整體收縮力下降；纖維化的增加使心室順應性下降，重構更加明顯，心肌收縮不能發揮有效的射血效應，形成惡性循環，導致心力衰竭走向不可逆轉的終末階段［4］。

血清生物標志物是與心血管疾病發生發展、診斷治療及預后相關的血液生化指標。近年來，多種血清生物標志物逐漸被醫學研究者發現、認識及應用于臨床?，F就一些新型生物標志物在心力衰竭、心室重構中的應用及進展做一綜述。

1 血清可溶性基質溶素-2（soluble ST2，sST2）

生長刺激表達基因-2（又稱人基質裂解素-2）（growth stimulation gene-2／suppression of tumorigenicity-2，ST2）包 括 4 個亞型：ST2L、sST2、ST2LV 和 ST2V。Tominaga［4］首次在小鼠 BALB／c-3T3）纖維細胞中發現一個cDNA 克隆編碼蛋白與IL-1R 胞外結構相似，稱之為可溶性 ST2 蛋白（sST2），sST2 僅由 1 個含 9 個氨基酸的 C 末端序列組成，主要表達在心肌細胞、成纖維細胞、視網膜、血管內皮細胞如主動脈、冠狀動脈等大血管和微血管。研究顯示，當心肌細胞和成纖維細胞受到機械牽拉時，sST2 可阻斷IL-33／ST2L 發揮作用，減弱IL-33 的抗心肌纖維化的心臟保護作用，增加心肌纖維化、心室重構和心室功能障礙，最終導致心室重構及心力衰竭的發展［5］。Weinberg等［6］用多變量回歸分析發現，sST2 可以作為獨立于BNP 及NT-ProBNP 的預測嚴重心力衰竭患者（NYHA Ⅲ～Ⅳ級）的死亡或心臟移植等不良預后的獨立預測因子。在心力衰竭患者中，sST2 水平的升高與死亡率或未來再發心力衰竭的風險增加有關，并且與心室結構和功能的標記物相關［7］。Wojtczak-Soska 等［8］研究顯示 sST2 水平與年齡（P＝0.67）、BMI（P＝ 0.19）、hs-TnT（P＝ 0.7）、心率（P＝ 0.61）、eGFR（P＝ 0.67）等指標無相關性，而與NT-ProBNP 呈顯著正相關（r＝0.39，P＝0.01），這也說明血清 sST2 在診斷某些高齡、超重肥胖、心肌梗死、腎功能不全的心力衰竭患者時會優于BNP，當然兩者的聯合應用對于心力衰竭患者診斷、預后診斷價值會更佳，這還需要臨床進一步驗證。

2 半乳糖凝集素-3（Galectin-3）

Galectin-3 也稱半乳糖結合蛋白-3，是唯一的嵌合體型單價結構半乳糖凝集素。巨噬細胞、中性粒細胞、嗜酸性粒細胞等多種炎癥細胞及肺臟、子宮、腎上腺等臟器均可產生Galectin-3。Galectin-3是基質金屬蛋白酶-2（MMP-2）和基質金屬蛋白酶-6（MMP-6）、基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）的底物［9］。

Galectin-3 與心力衰竭發生風險密切相關。Cui 等［10］選擇 217 例心力衰竭患者和 30 例健康體檢者，收集靜脈血檢測Galectin-3 和sST2 在循環中的表達，發現Galectin-3 水平每增加1SD，具有保留射血分數（HFpEF）的心力衰竭患者的終點事件風險增加 2.33 倍（95%CI：1.72 ～2.94，P＝0.009）。此外在心力衰竭發生前后，Galectin-3 由活化的巨噬細胞產生，誘導成纖維細胞沉積、增加纖維化，導致心室重構和順應性降低［11-13］。發生急性冠脈綜合征后血清Galectin-3 水平的增加與2 年內發生心力衰竭風險增加［14］、弗拉明翰后代隊列中心力衰竭的累積10 年發病率增加［15］以及心力衰竭患者的 18 個月存活率降低［16］有關。此外，一項來自3 個獨立隊列、涉及902 例患者的Meta 分析發現，與 Galectin-3 濃度低于 17.8 ng／ml 的患者相比，結果超過此值的患者在出院后再次因心力衰竭住院治療的可能性顯著增加；在對年齡、性別、紐約心臟協會分級、腎功能（eGFR）、左室射血分數和BNP 進行調整后，Galectin-3 仍然是心力衰竭再住院的獨立預測因子［17］。因此在因心力衰竭住院的患者中，血漿Galectin-3水平有助于預測近期再住院。在 Schindler 等［13］的研究中 Galectin-3 被證實與傳統炎癥標志物（hs-cTnI及 BNP）相比，不管是在健康人還是穩定型心力衰竭患者，其都具有生物變異率低及穩定性高的特點，其受年齡、性別、肝腎功能等的影響更小。綜上所述，Galectin-3 在心力衰竭早期診斷、指導治療及預后評估中具有一定的臨床應用價值，有望成為繼BNP 和NT-proBNP 之后心力衰竭的潛在治療靶點。

3 生長分化因子-15（growth differentiation factor-15，GDF-15）

GDF-15 是轉化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）細胞因子超家族成員之一。它也被稱為前列腺源性因子（prostate derived factor，PDF）、巨 噬 細 胞 抑 制 細 胞 因 子 -1（macrophage inhibitory cytokine - 1，MIC - 1）、NSAID 活化基因（NSAID-activated gene，NAG-1）和胎盤 TGF-β（placental TGF-beta，PTGFB）［18］。雖然GDF-15 的確切功能尚不完全清楚，但已被證明在正常生理狀態下，其在所有組織類型中均有弱表達，在肺部、心臟或腎臟疾病中，GDF-15表達增加［19-20］，包括壓力過載在內的各種形式的心臟應激會增加GDF-15 的表達。

動物實驗表明，GDF-15 具有抗肥大性［21］、抗炎、抗凋亡的作用，對心臟損傷具有保護作用。Stahrenberg 等［22］研究射血分數正常的心力衰竭（HFnEF）患者中血漿 GDF-15 水平，在射血分數降低型心力衰竭 HFrEF（n＝ 86）、HFnEF（n＝142）、健康對照組（n＝ 188）3 組間進行比較，HFnEF 中 GDF - 15 水平明顯高于對照組，與HFrEF 相似；且 GDF-15 用于檢測 HFnEF 的診斷性能優于NT-proBNP，兩者聯合應用顯著提高了診斷準確率。George 等［23］的 Meta 分析納入 21 項研究（包含 20 920 例被研究者），分析發現GDF-15是心力衰竭患者全因死亡率的一個強有力的預測因子，且使用GDF-15 作為多生物標志物的一個組成部分在預測心力衰竭患者方面是可行的。Li 等［24］也證明 GDF-15 聯合 NT-proBNP 可顯著提高心力衰竭診斷的準確性，血漿GDF-15 水平也可間接反映心室重構和纖維化程度。

4 微小 RNA（microRNA，miRNA）

miRNA 是一類由約22 個核苷酸組成的內源性非編碼單鏈小RNA，以mRNA 為靶分子，與靶基因 mRNA 的 3′-非編碼區（3′-UTR）結合，通過切割降解mRNA 或者抑制蛋白質翻譯，調節基因的表達來實現其生物學功能［25］。

Wong 等［26］對健康者及慢性心力衰竭患者血漿miRNA 譜進行檢測，發現在這2 組人群中，miRNA-190a、miRNA-193b、miRNA-1233 的表達存在顯著性差異，提示miRNA 可能參與到慢性心力衰竭發生發展過程中。Kumarswamy 等［27］發現miRNA-21 可以調控 ERK／MAPK 信號通路，誘導心肌細胞纖維化改變，且miRNA-21 被認為參與心肌重構，是心肌重構過程中表達增加最明顯的miRNA 之一。譚順林［28］納入 128 例慢性心力衰竭患者和100 例健康體檢者進行研究，發現慢性心力衰竭患者血清miRNA-21、miRNA-126 水平異常升高，二者可能參與了慢性心力衰竭的發生與進展，是其獨立危險因素。

理想的心臟標志物應具備高敏感性、高特異性、高穩定性、易于檢測及較低的變異系數等特點。而事實上，完全理想的心臟標志物并不存在，根據臨床癥狀具體分析，通過連續監測或聯合檢測，可大大提高診斷的敏感性和特異性。研究表明多種生物標志物可以對心力衰竭及心室重構的診斷、治療及預后提供可用的臨床價值，而聯合應用多種生物標志物可能是未來的發展方向，為患者提供更精確的個體化治療，并提高治療成功率。