半枝蓮抗肝細胞癌作用及機制的研究進展

王守梅，張樹輝，胡旭東

（1.上海中醫藥大學基礎醫學院 生物教研室，上海 201203；2.上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院 病理科，上海 200437）

0 引言

半枝蓮（scutellaria barbata D.Don）為唇形科黃芩屬植物半枝蓮的干燥全草，始載于《藥鏡拾遺賦》。其性辛，苦，寒。歸肺、肝、腎經。具有清熱解毒、消腫止痛，抗腫瘤等功效[1-3]。臨床上半枝蓮用于治療多種惡性腫瘤，包括原發性肝癌。肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是原發性肝癌的主要類型，據統計我國每年超過30 萬人死于肝細胞肝癌[4]，它是全球第五大常見癌癥，也是導致癌癥相關死亡的第二大原因[5]，其治愈率和生存率較低，術后復發、轉移和死亡率極高。近年來研究表明半枝蓮在肝細胞癌治療中具有抑制細胞增殖、誘導細胞凋亡和分化、增強化療藥物毒性和減少耐藥等[6]作用，現對其抗肝細胞癌（HCC）的藥理效應及分子機制作一綜述。

1 半枝蓮抑制肝細胞癌（HCC）的細胞增殖

半枝蓮可抑制不同肝癌細胞系的細胞增殖。王瑩等[7]實驗研究發現半枝蓮多糖濃度在50μg/ mL、100μg/ mL、200 μg/ mL 時對肝癌Hep G2 細胞生長的抑制率分別為30.03%、33.36%、45.96%，抑制效果也較為明顯。黃新偉等[8]研究顯示半枝蓮水提液和去納米顆粒水提液體均對人肝癌SMMC-7721 細胞的增殖有顯著抑制作用。劉佳維等[6]的實驗發現半枝蓮多糖濃度在2. 5μg/ mL、5μg/ mL、10 μg/ mL 時對SMMC7721 細胞生長的抑制率分別為20.10%、20.77%、26.18%。

半枝蓮通過調控細胞增殖周期抑制HCC 的細胞增殖。Thao 等[9]實驗研究發現半枝蓮scutebarbalactoneVN 可下調CDC25A 和AURKA 基因表達，以抑制細胞周期途徑，并使肝癌細胞和抗氧化途徑中HMOX1 和HSPA1A 基因再活化，還可有效阻斷NF-κB 通路以抑制腫瘤細胞生長。

此外，半枝蓮還可通過調控癌基因激活抑制HCC 的增殖。宋高臣等[10-12]研究發現，半枝蓮多糖可通過上調抑癌基因Rb、P16 蛋白表達，下調癌基因N-ras、C-myc mRNA及蛋白表達，并調節血清蛋白差異表達，抑制HepA 細胞增殖?？抵緩姷萚13]實驗研究將大鼠誘發原發性肝癌造模，分組分別給予半枝蓮和苦參堿灌胃治療，發現半枝蓮組較苦參堿組更能有效減少肝癌結節數，并且下調肝癌大鼠肝臟組織中ADMAM10 的表達更為明顯。

2 半枝蓮誘導肝細胞癌（HCC）的細胞凋亡

細胞凋亡是保持機體內環境平衡的一種自我調節機制，它是在基因調控下所發生的一系列細胞主動死亡的過程。Gao 等[14]實驗研究顯示半枝蓮中的TF-SB 可降低線粒體膜電位，同時DNA 片段顯著增多，上調線粒體凋亡相關因子Smac、Apaf-1、Cyt-C、Caspase-9 和Caspase-3 的水平，進而誘導MHCC97-H 細胞凋亡。代志軍等[15]研究顯示ESB含藥血清作用下H22 細胞S 期細胞所占的比例明顯減少，G1 期細胞增多，其中空白對照、ESB 低、中、高劑量組、5-氟尿嘧啶組H22 細胞凋亡率分別為0.51%、1.07%、3.15%、7.83%、11.26%，半枝蓮可誘導肝癌細胞凋亡，抑制腫瘤生長。

3 半枝蓮抑制肝細胞癌（HCC）的侵襲和轉移

腫瘤的生長和轉移是多種因素綜合作用的結果，侵襲和轉移是惡性腫瘤細胞的另一個主要特征。李潔等[16]等建立了肝癌 H22 小鼠血道轉移模型，探討半枝蓮對肝癌 H22 腫瘤細胞轉移的作用，結果顯示，半枝蓮可增強小鼠的免疫功能，減輕化療藥對其免疫器官的損害，同時能夠明顯降低小鼠肺質量、肺轉移灶數目及肺轉移瘤生長指數，表明半枝蓮對肝癌血道轉移確實有一定的抑制作用。Dai 等[17-18]研究顯示半枝蓮中TF-SB 可抑制HUVECs 和MHCC97H 細胞增殖和侵襲，通過TF-SB 下調VEGF、MMP，同時上調TIMP 表達，抑制腫瘤血管生成和腫瘤細胞轉移。

4 半枝蓮抑制肝細胞癌（HCC）的血管生成

HCC 的生長及轉移具有血管依賴性，半枝蓮中的多種成分可抑制腫瘤血管生長，從而達到治療HCC 的效果。Dai 等[17-18]研究顯示半枝蓮中TF-SB 可抑制HUVECs 和MHCC97H 細胞增殖和侵襲，通過TF-SB 下調VEGF、MMP，同時上調TIMP 表達，抑制腫瘤血管生成。袁延強等[19]發現半枝蓮多糖通過下調VEGF 能抑制腫瘤血管的生成。Song 等[20]也發現半枝蓮中的漢黃芩素可降低腫瘤細胞中HIF-1α 表達并減少VEGF 分泌，通過降低血管生成因子活性，來發揮抗腫瘤作用。提示半枝蓮具有抗HCC 腫瘤血管生成的活性。

5 半枝蓮通過免疫調節抑制肝細胞癌（HCC）

半枝蓮中的半枝蓮多糖是其有效成分，葉華等[21]將H22 荷瘤小鼠分為模型組、CTX 組、半枝蓮多糖（50、100、200 mg/kg）組，CTX 組ip 給藥20 mg/kg，模型和半枝蓮多糖組分別ig 給藥，均連續給藥10d。發現半枝蓮多糖能抑制H22 肝癌細胞在小鼠體內的生長，在50-200 mg/（kg·d）量具有劑量相關性；能激活脾臟功能，使脾內免疫細胞增殖、活化，促進脾細胞分泌 TNF-和 IL-2，與模型組相比差異具有顯著性（P<0.01），因而增強體內的免疫應答。竇錦明等[22]證明，半枝蓮黃酮可顯著抑制HepA 等細胞生長，而使荷瘤小鼠胸腺、脾指數顯著升高。

6 半枝蓮在肝細胞癌（HCC）治療中的增效、增敏、減毒作用

宋高臣等[23-24]發現，半枝蓮多糖能顯著增強化療藥物環磷酰胺對H22 荷瘤小鼠的抗癌活性，增加免疫器官重量，增強單核巨噬細胞功能，提高IL-2、IL-12 和TNF-α 活性，同時可逆轉環磷酰胺所致外周血白細胞減少。孫敘秋等[25]研究結果顯示，半枝蓮乙醇提取物與順鉑單獨用藥時均可呈時間和濃度依賴性地抑制肝癌細胞增殖率，半枝蓮乙醇提取物與低劑量順鉑聯合應用后對HepG2 和Bel7402 兩種肝癌細胞的抑制作用大于單獨用藥（P<0.05），且可產生協同抗癌作用（Q>1.15），說明半枝蓮乙醇提取物與低劑量的順鉑（0.5 μg/ mL）聯合應用時可顯著增強順鉑對肝癌細胞增殖的抑制作用，產生協同抗肝癌作用。同時，牟衛偉[26]等[27-28]研究也發現半枝蓮乙醇提取物與低劑量順鉑聯合應用時，體外可顯著增強順鉑對肝癌細胞增殖的抑制作用，體內能顯著提高順鉑對小鼠H22 肝癌移植瘤的抑瘤效果。

7 結論

半枝蓮作為一種傳統用于清熱解毒的中藥，主要通過抑制HCC 細胞生長、侵襲和轉移，誘導細胞凋亡，抗血管生成，調節免疫等機制起到抗HCC 的作用。半枝蓮在現代臨床抗腫瘤治療中應用廣泛，療效確切，其抗腫瘤作用機制的研究已取得一系列成果。但由于其成分繁多，機制復雜，許多問題仍不明確[27]，還需要進一步對半枝蓮抗肝癌的構效關系和藥理作用深入研究和探討，以及與其他中藥材配伍使用的機理研究，以便將半枝蓮開發為成分明確、療效明確、質量可控的現代植物藥，更好地、更有效的服務于臨床和患者。