不同種族及民族疼痛敏感性差異在遺傳學方面的研究進展

云南省玉溪市人民醫院（653100）李文瓊 朱雁鴻 廖飛

疼痛，與呼吸、脈搏、血壓、體溫并稱世界五大生命體征?？茖W研究發現，嚴重的疼痛會對患者的身體造成損害，甚至破壞患者尊嚴，并影響其決策能力。已有研究證實了疼痛存在個體差異性，可表現為種族、民族間的差異[2-5]。造成種族、民族間疼痛敏感性和鎮痛效果廣泛差異的因素主要包括藥物學基因遺傳多態性的差異[5][7]；其次是社會環境等因素的差異。2012年美國提出了鼓勵關注疼痛治療的差異性、促進消除疼痛治療方面的差異國家議題。議題介紹了美國為消除由于種族、文化等因素造成的疼痛治療差異采取的一系列措施：實現種族和民族間數據收集的統一，強調以病人為中心的轉歸性研究；并鼓勵關注疼痛治療效果的差異性，為患者提供公平性的鎮痛機會[1]。

1 種族、民族間存在疼痛的差異性

種族是指有共同的祖先、相同的生理特征（如膚色、發質），不同的主張、意識、宗教和儀式，起源于同一地理區域的人群，由于他們在遷徙過程中因自然環境的不同，其在自然形態和遺傳基因上發生了變化。民族是在歷史發展中形成的群體，他們有著共同語言、地域、經濟生活方式以及共同的文化心理素質。在健康背景下研究種族和民族疼痛差異可能有助于了解社會文化經驗與生物健康之間的關聯。

目前已有多篇報道發現，疼痛敏感性和鎮痛藥的作用效果存在較明顯的種族、民族間的差異?？卵┤鉡2]研究證明，維吾爾族患者的壓力耐痛閾低于哈薩克族和漢族患者。Kim[3]等人發表的一篇關于種族和民族實驗性疼痛敏感性差異的系統性綜述指出：與非西班牙裔白人相比，非裔美國人具有較低的疼痛承受能力和較高的疼痛等級；丹麥人的壓力痛閾高于中國人；比利時人比日本人有更高的壓力疼痛閾值和耐受性。有學者發現黑人兒童術后恢復室出現疼痛的風險明顯多于白人兒童，且黑人兒童在圍手術期接受的嗎啡總劑量較高[4]。Perry Mallory等人[5]的薈萃分析認為：種族、民族和遺傳變異是影響術后疼痛強度差異的主要因素。

2 遺傳多態性

基因被定義為遺傳的基本單位。單核苷酸多態性(single-nucleotide polymorphisms,SNPs)可以存在于一個基因的一個或兩個等位基因中。當個體間基因組序列中的單個核苷酸(A、T、G或C)不同時，在DNA序列中就發生了變異，而相應的氨基酸的序列和生物學功能也發生了改變。SNPs已被應用于基因遺傳學研究，以確定特定的遺傳變異是否與痛覺或臨床特征有關。阿片類鎮痛藥需求量的個體差異部分被認為是繼發于遺傳因素。動物研究和對人類雙胞胎的研究表明，遺傳因素在阿片類藥物的個體間差異中占比30%～76%[6]?，F將近年來不同民族疼痛差異的遺傳學研究進展綜述如下。

2.1 藥物作用受體基因多態性 阿片受體μ-亞基1（opioid receptorμ-subunit1,OPRM1）基因位于人染色體6q24～q25。A118＞G（rs1799971）是第118位的核苷酸由腺苷酸（A）突變成鳥苷酸（G），使μ阿片受體第40位氨基酸由天冬酰胺(Asn)變成天冬氨酸(Asp)。攜帶G等位基因的基因型如AG及GG有更強的疼痛體驗并且需要更多的阿片類藥物。

目前關于OPRM1(A118G)基因在種族、民族之間存在差異性已有報道。Hwang IC等[8]的Meta分析研究結果顯示：亞洲人群的基因型分布頻率為AA（28.7%～61.7%），AG（23.8%～61.7%）和GG（10.8%～22.5%）；高加索人群中的發生率則為AA（68.4%～82.3%），AG（16.2%～29.7%）和GG（0%～5.1%）。Mura E等[9]研究發現，A118＞G（rs1799971）在白種人群中的發生率是11%～17%，亞洲人的發生率是27%～48%，在非洲裔美國人中為2.2%，而撒哈拉沙漠以南的非洲人群中僅為0.8%。

在中國漢族人群中，OPRM1(A118G)等位基因突變頻率最高，突變率達30%以上[12]。在一項關于廣州婦女的研究中，張雙全等[10]發現OPRM1(A118G)多態性在廣州婦女群體中的發生率是39.8%，其中各種基因型的比例GG（16.3%），AA（36.7%）和AG（47.0%）。另外一項新疆醫科大學的研究發現，OPRM1(A118G)多態性在維吾爾族的發生率是31.7%，而漢族OPRM1(A118G)多態性的發生率卻是27.35%[11]。

2.2 藥物代謝酶基因多態性

2.2.1 CYP450 細胞色素P450(cytochrome P450,CYP450)是一種位于肝細胞內質網和腸黏膜表面催化酶，是參與細胞生物化學反應的重要酶系。CYP450酶系中與阿片類物質代謝相關的基因多為細胞色素P450-家族3-亞族A成員4 (Cytochrome P450 Family3 SubfamilyA Member4,CPY3A4)、細胞色素P450-家族2-亞族D-成員6 (Cytochrome P450 Family2 SubfamilyD Member6,CYP2D6)。

2.2.1.1 CYP3A4 CYP3A4基因位于人類染色體7q22.1上，CYP3A4*1G（c.1026+12G＞A）是具有功能意義的突變，它降低了酶的活性使疼痛敏感性增高。CYP3A4*1G多態性在種族間存在差異性已有報道。CYP3A4*1G突變在中國漢族人群中發生頻率為22.1%～37.0%[12]，有報道表明日本人群CYP3A4*1G等位基因攜帶約為24.9%[13]，但在非洲裔美國人群中，CYP3A4*1G基因座的突變率僅為0.35%～0.67%[14]。Pu J等[12]根據焦磷酸測序結果進行基因分型發現，在中國人中，CYP3A4*1G的突變等位基因頻率23.7%，CYP2D6*10為56.7%。

2.2.1.2 CYP2D6 CYP2D6也是CYP450家族中重要的酶系之一。CYP2D6位于人染色體22q13.2，一些弱代謝型個體的許多突變類型會降低或喪失酶活性，出現過度鎮痛導致與鎮痛相關的不良反應，而超快速代謝型的個體往往引起鎮痛不全。CYP2D6*10突變是第188位堿基上的胞嘧啶（C）被胸腺嘧啶（T）取代，這導致脯氨酸(Pro)變成了絲氨酸(Ser)，產生了低表達和不穩定的酶蛋白。

羥考酮是以CYP2D6代謝途徑代謝的代表性阿片類藥物之一。研究發現，1%～7%的白人體內攜帶有加速羥考酮代謝的CYP2D6等位基因，而減慢羥考酮代謝的CYP2D6等位基因的攜帶率則為5%～10%。此外慢速代謝類型在亞洲人群中≤1%，但是在非洲人群中慢速代謝類型這一占比范圍為0%～34%[15]。

Wu等[16]以中國蒙古族人群為研究對象，發現表明CYP2D6*10等位基因在可待因的藥代動力學中起重要作用，與CYP2D6*1/*1基因型組相比較，CYP2D6*1/*10和*10/*10組嗎啡的藥-時曲線下面積降低。郭濤[17]則研究得出，在回族人群中CYP2D6的速代謝型(*10/*10)等位基因頻率為13.4%，明顯低于漢族33.1%的頻率。

2.2.2 COMT 兒茶酚-O-甲基轉移酶(catechol-o-methyl transferase,COMT)在調節突觸兒茶酚胺類神經遞質中起主要作用，并受SNPs調控，可誘導個體發生多種COMT活性。COMT基因位于22號染色體的長臂上，由6個覆蓋27kb的外顯子組成。在這個27kb的基因組區域，已經發現了900多個遺傳變異。COMT活性降低會導致P物質增加和疼痛沖動增加，從而使人體對疼痛的敏感性提高。4個常見的COMTSNPs(rs6269, rs4633, rs4818和rs4680Val158Met)可以預測較低的COMT酶活性并在疼痛中起作用，其對種族的疼痛的影響也有研究。

臨床上研究較多的突變是COMTrs4680，它是由鳥苷酸（G）變為腺苷酸（A），使纈氨酸（Val）突變成為甲硫氨酸（Met）。研究發現攜帶第158位甲硫氨酸的蛋白突變體穩定性較差，其酶活性的喪失更為迅速，可使酶活性降低3～4倍，這也是Met/Met（AA）基因型或甲硫氨酸替代型鎮痛效果明顯低于Val/Val(GG)和Val/Met(GA)基因型的原因。

研究發現，白種人群中COMTrs4680基因多態性是較為常見[18]。在一項關于COMTSNPs在北非人群中的運用中發現：COMT單倍型的高水平遺傳多樣性，不僅允許根據其歷史定居、起源和種族來區分種群；而且為研究COMTSNPs與病理、藥物反應的關系以及在北非種群中進行法醫調查奠定了基礎[19]。

Xu Feng等[20]的一項國內研究通過檢測漢族人群和維吾爾族人群rs4680基因多態性結果表明，漢族人群AA(6.25%)，GG(60%)，AG(33.75%)，維吾爾族各基因型分布頻率分別為AA(12.5%)，GG(35%)，AG(52.5%)，這是造成兩個民族疼痛敏感性顯著差異的原因。因此，COMTrs4680基因變異，作為疼痛敏感性有價值的生物標志物，有助于解釋不同民族疼痛敏感性差異的現象。

2.3 藥物轉運蛋白基因多態性 P-糖蛋白是由三磷酸腺苷結合盒B家族成員1(ATP-Binding Cassette SubfamilyB Member1,ABCB1)基因所編碼生成的轉運蛋白。ABCB1基因位于染色體7q21.12區，其所編碼的P-gp存在于小腸、膽管等具有分泌功能的上皮細胞中，并在腦微血管內皮細胞中呈現高表達狀態。美沙酮、嗎啡、哌替啶等阿片類藥物均是P-糖蛋白的底物。

目前研究最多的三個ABCB1基因多態性是rs1128503(c.1236C＞T)，rs2032582(c.2677G＞T/A)，rs1045642(c.3435C＞T)，并發現該多態性人群中存在差異。研究表明，c.1236C＞T和c.3435C＞T基因多態性中，C等位基因頻率在不同人群中分布范圍為30%～90%。T等位基因頻率在c.2677G＞T/A多態性占比為2%～65%[21]。而對于c.1236C＞T和c.3435C＞T，C/T雜合子是大多數墨西哥人群中最常見的基因型，范圍為30.8%～65.4%，而G/T雜合子是c.2677G＞T/A最常見的基因型，范圍為25.9%～51.2%[22]。

這些等位基因、基因型多態性和單倍型頻率表現出明顯的種族間變異性。李穎等[23]統計出漢族人群中3435C＞T突變的頻率為37.9%，哈薩克族突變頻率為39.8%，維族人為52.8%。Qingming Dong等人[24]測定了云南省拉祜族、佤族和布朗族3個少數民族和香港漢族多耐藥基因1的C3435T多態性，發現在3435C等位基因中，香港漢族的頻率(66.8%)高于拉祜族(45.7%)和佤族(54.5%)，3435T等位基因中，香港漢族(33.2%)的頻率低于拉祜族(54.3%)和佤族(45.5%)。對于3435T等位基因，香港的漢人與其他各民族均有顯著差異，中國南方人的頻率明顯高于非洲人而明顯低于西南部亞洲人。C3435T是多藥耐藥的重要決定因素，其頻率在人種上存在顯著差異，可用來預測這些人群中藥物對ABCB1底物的不同反應。

此外，基因間的相互作用也可能導致圍手術期疼痛感知和鎮痛需求的變化。同時研究ABCB1和其他多個影響疼痛和阿片類反應的基因的大型臨床研究，將有助于為基因型導向鎮痛藥物選擇和鎮痛藥劑量選擇提供必要的遺傳學基礎，同時以最大限度地減輕疼痛和最小化的副作用提高患者用藥的安全性。

3 其他社會環境因素

疼痛敏感性受生理、心理、社會等多種生物醫學模式的影響，遺傳基因與社會環境的相互作用可能是某些表觀遺傳現象或臨床上疼痛差異的決定因素。據報道，社會經濟地位低、缺乏健康保險、獲得護理和藥物的機會有限或延遲，以及患者與醫療服務提供者之間存在溝通的問題，均與種族、民族慢性疼痛差異有關。此外許多因素：比如教育、工資、婚姻狀況、文化、生活方式等也均是影響種族和民族間疼痛敏感性的原因。此外，醫生對疼痛的偏見和誤解可能會導致不同種族使用的止痛藥比例失調。吳向珍[25]曾報道過，由于哈尼族和拉祜族兩個少數民族婦女的身體素質、情緒心理、婚戀風俗和飲食等社會環境的不同，導致了兩個民族婦女在人流術中耐痛能力有顯著的差異性。

因此，有必要在臨床疼痛研究中了解除了生物遺傳外的其他社會環境因素，以作為種族和民族間疼痛差異的研究支持。

4 結語

影響種族、民族疼痛差異的因素較為復雜。除遺傳導致的基因多態性差異之外，其他基因間的相互作用以及非遺傳因素也可能導致疼痛感知和鎮痛需求的變化。隨著基因研究的深入，遺傳導致的基因多態性得到了廣泛研究。而未來開展多中心、大樣本的民族疼痛差異研究和相關基因檢測，將有助于提高阿片類藥物疼痛治療在種族、民族群體中的精準性。同時，還需要我們關注社會環境因素，為種族和民族臨床疼痛治療個體化用藥提供相關理論依據，從而能實現疼痛平等。