代謝手術對2型糖尿病患者糖代謝的改善作用機制研究進展

李娜，郗光霞

山西醫科大學附屬白求恩醫院，太原030032

2型糖尿病(T2DM)是胰島素相對分泌不足引起的一種以高血糖為特征的代謝性疾病。隨著生活方式的改變及人口老齡化的加速，其發病率逐年上升。目前T2DM主要治療方法有飲食、運動控制和藥物治療，然而其長期控制效果并不理想。近年來研究顯示，代謝手術對于糖尿病患者血糖的長期控制效果顯著優于內科治療，已被列入T2DM治療指南，是T2DM的有效治療方法之一[1，2]。代謝手術主要術式包括腹腔鏡可調節胃束帶術(LAGB)、垂直袖狀胃切除術(VSG)、Roux-en-Y胃旁路術(RYGB)和膽胰分流/十二指腸開關術(BPD/DS)。LAGB是一種純粹的限制性手術，通過放置可調節的綁帶以減小胃容量。BPD/DS是一種吸收不良性手術，包括行胃大部分切除術及保留膽汁和營養物質在閉塞回腸瓣近端的50 cm腸道。VSG去除75%～80%的胃，留下小的管狀袋。RYGB是一種聯合型手術，需要創建一個小胃袋，并在袋和空腸之間進行胃空腸吻合術，攝入的食物繞過約95%的胃、整個十二指腸和部分空腸?，F就代謝手術對T2DM患者糖代謝的改善作用機制相關研究進行綜述。

1 限制熱量攝入和減輕體質量

由于手術改變了胃腸解剖結構，術后胃容積減小，引起食物攝入減少、體質量減輕，可使T2DM得到緩解。Michaud等[3]研究發現，接受VSG后的伴肥胖T2DM患者和血糖正常者術后3 d體質量減輕可忽略不計，食物攝入量較術前均減少，T2DM患者胰島素抵抗指數(HOMA-IR)顯著低于血糖正?；颊?，且胰高血糖素樣肽1(GLP-1)、肽YY(PYY)在T2DM和血糖正常組手術前后水平相似。這表明熱量限制是術后早期胰島敏感性改善的關鍵機制。Michaud等[3]還發現，行VSG和DS手術的T2DM患者術后熱量攝入均較術前減少，術后3 d HOMA-IR、肝臟胰島素敏感性顯著改善，而兩個手術組術后HOMA-IR變化差異無統計學意義。這提示手術效果可能與術式無關，可能與術后的熱量限制有關。然而比較SG、DS術后胰島β細胞對胰島素抵抗代償能力的處置指數(DI)發現，DS術后DI改善程度更大，說明DS術后葡萄糖代謝改善可能存在熱量限制以外的其他機制。

2 調控腦腸肽分泌

2.1 生長素釋放肽(ghrelin) ghrelin是由胃底和近端小腸的X/A樣細胞釋放的腦腸肽，具有促進攝食的作用。此外，ghrelin通過抑制胰島素分泌和調節肝葡萄糖輸出從而調節葡萄糖穩態。ghrelin在代謝調節中具有一定的作用，但對于術后ghrelin水平變化，目前研究結果存在差異。Samat等[4]研究顯示，RYGB術后1個月空腹血漿ghrelin水平較術前降低，術后12個月時空腹血漿ghrelin水平增高并超過術前，但是術后12個月進食對ghrelin的抑制程度明顯強于術后1個月，糖代謝改善明顯，提示餐后ghrelin抑制可能是RYGB手術后糖尿病緩解機制的一部分。而Kalinowski等[5]報道RYGB和SG對葡萄糖代謝的改善作用差異不大，SG后ghrelin水平降低，RYGB后升高。有學者認為這些結果可以通過手術術式差異來解釋，可能是由于解剖學變化，改變了攝入營養物與胃底分泌ghrelin的細胞之間的接觸度。

2.2 GLP-1 GLP-1由腸L型細胞分泌，可促進胰島素分泌、抑制β細胞凋亡、延緩胃排空、降低食欲。代謝手術后由于胃腸道解剖改變，胃排空迅速，營養素或膽汁向遠端胃腸道的輸送增加，刺激遠端腸道GLP-1分泌。升高的GLP-1通過其促胰島素分泌的作用改善機體糖代謝。Larraufie等[6]通過使用Exendin-9(一種GLP-1受體拮抗劑)或抗GLP-1受體抗體進行小鼠實驗發現，血漿GLP-1升高與小鼠遠端腸道營養輸送增加有關。Cavin等[7]在接受RYGB的大鼠和人類中發現，與相應空腸節段相比，RYGB組腸段產生GLP-1的細胞數量增加。然而有學者在缺乏GLP-1受體的小鼠實驗中發現，與野生型小鼠相比，VSG和RYGB術后對葡萄糖改善并無差別[8，9]，這表明GLP-1對于代謝改善不是必需的。

2.3 PYY PYY是回腸和結腸的L細胞分泌的肽，具有抑制胃腸蠕動、增加飽腹感、延緩胃排空、減少攝食的作用。此外，它也在胰島δ、PP、α細胞中表達[10]，可以間接刺激胰島素分泌，降低血糖[11]。Federico等[12]報道，RYGB后1周內空腹血糖水平恢復正常，空腹和餐后PYY水平均顯著增加，并且在1年后仍然升高。Eickhoff等[13]研究顯示，與假手術動物組相比，接受SG的T2DM大鼠術后膳食誘導的PYY水平顯著增加。這可能是由于術后胃腸結構變化，食物更早到達小腸，刺激L細胞分泌，從而有助于胰島形態和功能受損的恢復。近期，Guida等[14]研究發現，代謝手術降低T2DM糖化血紅蛋白水平的同時，循環血PYY和胰腺PYY水平也明顯升高，這表明PYY是一種關鍵的體液因子，其介導增強胰島分泌功能，因此在代謝手術中有助于糖尿病緩解。

3 減少炎癥因子生成

T2DM患者體內多種炎癥因子(IL-6、TNF-α等)水平升高，因此有學者認為T2DM是一種慢性低度炎癥反應。炎癥因子干擾正常的糖代謝，可能誘導胰島素抵抗。代謝手術后炎癥因子IL-6、TNF-α水平下降，炎癥反應減弱[11]。與其他細胞因子不同，IL-22是一種主要由Th1、Th17、Th22和ILC3細胞產生的小細胞因子，已被證明可以減輕小鼠的代謝紊亂，保護胰島功能[15,16]。IL-22還可保護胰島免受氧化應激損傷，并保留其分泌功能。由于其在減輕代謝紊亂中的獨特作用及對胰島β細胞的直接修復作用，IL-22成為潛在的介導代謝手術后抗糖尿病和改善代謝作用的重要因子。Guida等[14]研究顯示，非肥胖T2DM大鼠代謝手術后IL-22水平升高，胰島素分泌改善?？梢?，代謝手術后炎癥因子的改變有助于T2DM患者糖代謝的改善。

4 增加循環膽汁酸

近年來研究發現[17]，循環膽汁酸的變化與胰島素抵抗和T2DM的發病有關。與正常血糖個體相比，T2DM患者的循環膽汁酸水平降低。RYGB和VSG術后T2DM緩解的患者循環膽汁酸水平顯著升高。膽汁酸作為一種類固醇因子，可通過跨膜G蛋白偶聯膽汁酸受體(TGR5)傳遞信號，促進L細胞分泌GLP-1[18]，從而緩解T2DM病情。McGavigan等[19]分別對高脂喂養的TGR5敲除小鼠和野生型小鼠行VSG術，發現后者的空腹血糖、葡萄糖耐量、肝胰島素信號轉導、肝臟炎癥獲得了明顯改善，表明膽汁酸激活的TGR5信號通路是SG改善代謝的重要分子機制。Zhai等[20]發現RYGB術后增加膽汁酸循環，回腸TGR5信號轉導活性，通過上調GLP-1的產生促進T2DM的緩解。膽汁酸還通過激活核法尼醇受體(FXR)改善機體的糖脂代謝。Ryan等[21]發現，VSG術后體質量減輕，葡萄糖耐量增加，膽汁酸水平增加，但FXR缺陷小鼠VSG術后中沒有發生顯著的代謝改善，這表明FXR是VSG手術改善代謝的調節因子[21]。在FXR存在的情況下，VSG后膽汁酸水平升高，代謝改善，這就表明膽汁酸和FXR信號轉導是代謝手術療效的重要分子基礎。因此，膽汁酸對機體糖脂代謝的作用機制仍有待探索。

5 增強腸道適應

許多腸內分泌細胞直接與腸腔相互作用，腸腔內容物營養成分的變化引起腸激素分泌變化。對于術后腸道激素水平變化是否可歸因于腸內分泌細胞的數量或分布的適應性，有研究發現，RYGB可導致顯著的腸道適應，并可能有助于改善葡萄糖的體內平衡[7]。在RYGB術后，腸道發生適應性變化，腸上皮細胞數量、密度等發生變化，同時基底外側膜上的葡萄糖轉運蛋白(GLUT1)表達增加，導致Roux段腸上皮細胞對葡萄糖的攝取增加，產生GLP-1細胞數量增加，并重新編程腸道葡萄糖代謝，以滿足組織生長的能量需求。但Mumphrey等[22]認為，與RYGB相比，VSG后沒有空腸黏膜的肥大，并且GLUT1的表達水平和GLP-1細胞數量沒有變化。這說明RYGB術后腸道糖代謝發生明顯改變，而VSG可能通過其他機制介導血糖調節。因此，了解腸內分泌細胞的潛在可塑性可能有助于闡明疾病中腸激素釋放變化的機制，為T2DM的治療提供新思路。

6 調節腸道菌群

腸道菌群參與肥胖、胰島素抵抗的形成，其數量和結構的紊亂與T2DM密切相關[23,24]。Walsh等[25]對肥胖伴T2DM患者與非肥胖型及糖耐量正常者的擬桿菌進行比較，結果發現，代謝手術由于改變了胃腸解剖結構，腸道菌群發生變化，擬桿菌門增加，其在宿主體內可分解多糖，生成短鏈膽汁酸(SCFAs)并參與其代謝。腸道菌群及其代謝產物還可以通過改變腦腸肽水平來影響營養感知和腸腦軸信號轉導[26]。Canfora等[27]研究表明，SCFAs可直接通過周圍組織(脂肪組織、胰腺、肝臟和肌肉)或通過與G蛋白偶聯受體(GPR)41、GPR43結合，促進GLP-1和PYY等腦腸肽分泌，影響飽腹感和葡萄糖代謝。這些激素信號傳遞給位于下丘腦弓狀核內的促食欲神經元神經肽Y(NPY)/刺豚鼠相關蛋白(AgRP)和厭食癥神經元(POMC)/可卡因和苯丙胺調節的轉錄物(CART)，激活POMC和CART可以增加能量消耗、抑制食物攝入，而NPY和AgRP可以刺激食欲、減少能量消耗，它們在調節宿主代謝和飽腹感方面起著關鍵作用[28]。Breton等[29]給嚙齒動物腸道輸注大腸桿菌源蛋白后，發現腸道菌群豐度改變，嚙齒動物血漿PYY水平升高，食物攝入量減少。Federico等[12]亦報道代謝手術后腸道微生物組成變化，GLP-1和PYY水平改變，T2DM患者體質量減輕，熱量攝入減少，胰島素敏感性改善。這證實了腸道菌群在代謝手術后影響腸激素分泌和腸腦信號中的潛在作用。還有學者[21]發現，與假手術組相比，野生型小鼠VSG術后某些細菌(如擬桿菌)的相對豐度顯著改變，但在FXR基因敲除的小鼠沒有變化。Flynn等[30]研究報道，與肥胖小鼠相比，RYGB除了增加總膽汁酸水平外，還能顯著降低FXR水平，降低厚壁菌門的相對豐度，增加擬桿菌門的數量。這些發現表明，腸道菌群與膽汁酸之間有相互依賴的關系[31]。膽汁酸通過改變細菌膜的完整性來影響腸道菌群的組成和豐度；而腸道菌群可以改變膽汁酸的合成和功能，影響膽汁酸-FXR信號通路。Tremaroli等[26]將接受代謝手術患者的術后糞便移植給無菌小鼠，發現小鼠出現糖耐量改善、體質量減輕的表現。因此，代謝手術后腸道菌群組成和功能變化可以改善體內葡萄糖代謝的調節。代謝手術后腸道菌群的確切作用需要進一步探索。

7 抑制迷走神經功能

T2DM與涉及代謝調節傳入和傳出的迷走神經信號衰減有關。大部分迷走神經末梢是傳入感覺纖維，遍布食管、胃、肝臟以及小腸和大腸[32]，迷走神經信號參與了食物吸收的短期調節，它傳遞來自化學感受器的信息，這些信息由胃和腸道中的營養素激活[33]。在代謝手術過程中，迷走神經的胃分支被手術切斷，對神經前傳出和傳入纖維造成損害[21]；在VSG手術中胃縱向切斷導致胃迷走神經的遠端分支受損；在RYGB手術中，胃橫向切斷導致胃迷走神經分支受損。實驗證據表明，餐后近端小腸釋放的CCK被認為通過迷走神經上的CCK受體起作用，是早期飽腹感因子。代謝手術可能會導致縮膽囊CCK觸發的迷走神經反射回路受損，飽腹感增強，熱量攝入減少，從而抑制了肝臟葡萄糖的產生[34]。有學者[35]報道，迷走神經的破壞會阻斷ghrelin的攝食促進作用，但也有助于增加PYY和GLP-1的厭食作用。以上研究表明，迷走神經參與糖代謝調控，但術后個體迷走神經破壞對糖尿病的緩解作用仍需進一步研究。

總之，代謝手術改善T2DM糖代謝的機制復雜，已有大量證據表明腦腸肽、膽汁酸、腸道菌群等參與其中。但手術為有創性操作，可能引起相應的并發癥，未來仍需大量基礎研究探討代謝手術對T2DM糖代謝改善的機制，以期為治療T2DM提供新思路。