基于新冠肺炎病理解剖及免疫改變的中西醫結合治療探討

郭春良，王風云，陳旭義，王仁杰，陳淑蓮，關樹梅，劉 軍

2020-2-11國際病毒分類委員會冠狀病毒研究小組(CSG)確定導致此次中國武漢爆發的急性呼吸道疾病的病原是SARS-CoV-2，屬現有物種，即與SARS相關的一種新型冠狀病毒(CoV)。同日WHO明確SARS-CoV-2引發的疾病名稱為COVID-19(2019-Corona virus disease)。因SARS-CoV-2所導致的COVID-19是一種全新疾病，此前臨床治療中對COVID-19病理改變的認知完全處于未知狀態，臨床應對策略亟需病理解剖學證據支持。本文旨在解析和評估COVID-19不同分型的臨床癥狀與疾病演變過程的病理變化及免疫反應間的因果關系，為臨床精準制定中西醫治療方案提供依據，旨在提高COVID-19救治率，降低病死率。

1 COVID-19病理解剖學認知

目前已有12例COVID-19尸體解剖病理報道[1]，為臨床認識COVID-19的全身病理改變提供了幫助。病理解剖顯示肺宏觀：大白肺，組織水腫、變硬，剖面有大量黏液樣物質流出，部分組織滲出、變質。顯示剖面淌出的黏液樣物質，其實質就是氣道內積存的“痰”液。微觀見肺泡內漿液、纖維蛋白樣滲出及透明膜形成；非典型增大的肺泡細胞有較大細胞核，雙嗜性細胞質內顆粒、明顯的核仁，提示病毒胞質樣改變(viral cytopathic-like changes)[1]。微觀病理改變表現出肺泡細胞的損毀，炎性滲出、水腫，氣-血交換屏障“增厚”。提示肺通氣-換氣功能障礙，微循環血液中CO2難以彌散到肺泡內，肺泡內O2和血紅蛋白結合障礙。臨床可表現出低氧血癥和CO2蓄積癥狀。此階段與此相符的動脈血氣分析提示低氧血癥和(或)呼吸性酸中毒。微觀見肺間質滲出細胞以吞噬細胞為主，黏液物質積聚[1]。肺間質滲出的黏液纖維素樣物質有可能成為后期肺纖維化的病變基礎。因此，疾病治療重點應針對控制SARS-CoV-2及感染后的炎癥級聯反應，改善微循環，遏制毛細血管滲出，減低免疫過程中炎癥因子對肺組織間接的“過度”損傷。

微觀病理顯示肺間質中吞噬細胞和Ⅱ型肺泡上皮細胞(Type Ⅱ alveolar epithelial cells，AT-Ⅱ)內均可見包涵體，提示細胞吞噬病毒和病毒侵襲細胞的證據。AT-Ⅱ是制造與分泌肺泡表面活性物質的主要細胞，一旦受損，肺泡表面活性物質的合成與排泌減少，導致肺泡不張或萎陷，進一步加重氣-血交換功能障礙。臨床可表現出進行性呼吸困難癥狀。尸檢微觀病理發現支氣管黏膜可見上皮脫落，腔內見黏液栓形成[1]。該變化表明此病變可能與“痰濕”相關，提示氣道的濕化與排痰是治療關鍵。

心肌細胞微觀見變性壞死，間質有炎性細胞浸潤。部分血管內皮細胞脫落，微血栓形成。脾臟宏觀體積明顯縮??；微觀有灶性出血、壞死，淋巴細胞減少，吞噬細胞增量，可見吞噬現象。提示脾功能亢進證據，可導致周圍血細胞三系減少的臨床表現。肝臟宏觀體積增大，暗紅色；微觀可見肝細胞變性、灶性壞死，匯管區淋巴、單核細胞浸潤，微血栓。腎小球囊腔內有蛋白樣滲出，腎小管上皮變性，間質充血、灶性纖維化與微血栓形成。國內相關報道免疫組化發現SARS-CoV-2抗原在腎小管中積累[2]。表明病毒可直接感染人腎小管的證據，臨床可預示有病毒經尿液傳播的可能。另有臨床報道證實以神經系統為首發癥狀的COVID-19患者，腦脊液核酸檢測呈陽性[3]。提供了SARS-CoV-2可穿越血腦屏障導致神經系統病變的證據。

心肝腎微觀病理共性表現為微血栓形成。即微循環在劇烈的炎性反應中，炎性因子對毛細血管前括約肌和真毛細血管單層內皮細胞的刺激而收縮，出現微循環灌注量驟減，微環境酸化，毛細血管通透性增強。同時肝細胞的毀損，其生物轉化功能不足以代謝超荷的丙酮酸/乳酸。此階段的動脈血氣分析可顯示代謝性酸中毒。病變演進，細胞裂解加劇，炎性因子大量產生，微環境酸化加重了毛細血管通透性，局部細胞間水腫愈發明顯，促發了毛細血管內有形成分聚集形成微血栓，即彌漫性血管內凝血(DIC)。細胞缺氧進一步加重，加速細胞-組織-器官功能障礙或衰竭進程。臨床可表現多器官功能障礙(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)或衰竭(multiple organ failure，MOF) 之癥。

2 COVID-19過程免疫變化的認知

SARS-CoV-2屬冠狀病毒科，β冠狀病毒屬，SARS相關冠狀病毒種。冠狀病毒囊膜為雙層脂膜，電子透明的中間帶和內核衣殼，表被三種主要糖蛋白(S蛋白、M蛋白、E蛋白)?；蚪MRNA為無分段的正向單鏈RNA，長度27～31 kb。目前研究發現共有7種冠狀病毒均能導致人類疾病，其中CoV-229E、CoV-OC43、CoV-NL63、CoV-HKU1人群易感，但臨床僅表現為普通流感癥狀；而SARS-CoV、MERS-CoV、SARS-CoV-2三種則具有強烈的傳染性，可導致人群發生嚴重急性呼吸綜合征(Severe Acute Respiratory Syndromes，SARS)甚或致死。

相關研究發現SARS-CoV-2囊膜S蛋白，能主動識別并結合宿主細胞表面血管緊張素轉化酶-2(Angiotensin converting enzymeⅡ，ACEⅡ)受體，介導病毒囊膜與細胞膜融合完成浸染。SARS-CoV-2一旦侵襲，可引發機體免疫級聯反應。2006年丁彥青等[4]曾提出：促炎性因子過度表達與SARS-CoV急性肺損傷及全身多器官的損害密切相關，即“細胞因子風暴”。這種免疫過程對機體是把“雙刃劍”，既能減量外來病原，產生特異性抗體，同時細胞因子風暴短時間產生超荷的炎性因子，諸如：TNF、組胺類、一氧化氮、氧自由基等損毀靶器官微循環的毛細血管及滋養細胞，導致組織-器官功能障礙。

3 COVID-19中西醫結合治療的臨床契機

中醫學早期介入，全程參與COVID-19的臨床治療，為中西醫結合戰勝疾病提供了契機。無論基于哪種醫學體系，疾病的病理形態學認知和動態的病生理演變分析皆服務于臨床治療。盡管中醫和西醫都源于各自的理論，但最終的治療效果和結果應遵從統一的評價標準。疫情初期，由于臨床對COVID-19病理變化的認識空白，僅憑臨床癥狀，曹彬團隊建議“洛匹拉韋/利托那韋+干擾素”作為臨床應對“病原”的針對性治療。到目前為止，尚未發現治療COVID-19“特效”藥物。中醫則借鑒傳統醫學積累的抗疫癘經驗，傳承治病求本扶正祛邪之理念，辨證施治，有效阻止了疾病的臨床進展，使重癥和危重癥的發病率減少，病死率降低。鐘南山團隊實驗證實：“蓮花清瘟(麻杏石甘湯+銀翹散為主方)對病毒所致的細胞病變具有良好的抑制作用，可減少細胞內毒素顆粒，明顯抑制TNF活性，減輕細胞因子風暴”[5]。

基于細胞因子風暴學說，李蘭娟團隊采用李氏人工肝對2例危重癥患者施以血液凈化治療，吸附清除和(或)減量炎性因子和氧自由基、乳酸鹽等代謝廢物，減輕肝臟生物轉化負擔，成功脫機轉出ICU[6]。由此可見臨床準確評估疾病不同階段病生理改變，制定恰當治療方案，可遏制疾病進展。

SARS-CoV-2侵襲的靶器官首為肺臟。一旦細胞因子風暴形成，肺損傷突顯。臨床主要表現咳嗽加重，痰多粘稠，呼吸困難，血氧飽和度進行性下降等癥狀。西醫學首選抗感染(抗病毒)、化痰排痰、改善或輔助呼吸，高流量吸氧或呼吸機輔助吸氣末正壓給氧，同時靜脈或氣道藥物治療。通常措施為氣道濕化和吸痰，稀釋并清除積存在下呼吸道的痰液。臨床分析認為此階段氣道內積存著大量黏液分泌物和肺間質水腫，高流量吸氧和呼吸機輔助，雖可改善肺間質水腫情況下的氣-血交換功能，但不利于“痰”的清除，反使痰液粘稠或形成痰痂，加重通氣-換氣功能障礙或致衰竭。相關臨床報道提示對危重癥患者實施洗肺治療，可明顯減輕肺的炎癥狀態，降低病死率。

中醫學則認為：“脾為生痰之源、腎為生痰之本、肺為貯痰之器”。首先依據臟腑虛實緩急，急則先治痰，緩再求其本。用藥重在補“氣”祛濕，即改善肺、脾、腎功能，以達痰稀易咳，遏阻痰生，平抑病因之效果。辯證及治療原則區分為：外邪襲肺，肺失宣降，積液為痰，施以宣肺化痰；肺燥陰虛，虛火灼津，予以潤肺化痰；脾腎陽虛，寒痰內滯，運用溫陽化痰之法[7，8]。用藥途徑傳統為口服，或可經胃管注入，甚或靜脈輸注，危重癥者也可同時借助呼吸機輔助治療。張伯禮團隊提出：重癥患者救治是重中之重，中西醫結合是降低病死率的關鍵。推薦金花清感、蓮花清瘟、血必凈注射液等三藥；以及清肺排毒、化濕敗毒、宣肺敗毒等三方[9]，臨床用于病理演變所表現出不同證候的COVID-19患者的針對性(辯證)治療，獲得了較好的臨床治療效果。

隨著臨床對COVID-19病理改變及免疫反應的深入認識，我國中西醫結合治療COVID-19中逐步建立并完善治療策略：一在阻斷輕型、普通型向重型進展治療中，采用磷酸氯喹、法匹拉韋和中醫藥；二是針對重型、危重型患者的治療，采用恢復期血漿、托珠單抗、干細胞及人工肝、中醫藥方案，形成了具有中國特色的治療規范，積累了寶貴的臨床經驗[10]。

綜上所述，中西醫結合平抑疫癘之亂是中國醫學界智慧的體現。筆者認為中西醫結合治療COVID-19的亮點在于西醫和中醫均依從各自系統的理論體系，指導辨析疾病的發生與發展，實施(辨證)診斷和制定治療方案。但對疾病的治療效果和結果評判，共識并統一在現代科學，即真實可見的病理解剖學和病理生理學這一標準平臺。