從腸道菌群紊亂探討炎癥性皮膚病的發病機制

王曉旭，吳玲珺，張廣中

（首都醫科大學附屬北京中醫醫院，北京 100010）

人體胃腸道中寄居的微生物稱為腸道菌群，數量是人體細胞的10倍，其所含基因更是人體基因的數百倍。研究指出，腸道菌群可相當于人體的一種重要“器官”，與人體營養代謝、消化吸收及免疫應答等功能關系密切，甚至對疾病的發生、發展起到決定性作用[1]?，F已知多種疾病均與腸道菌群紊亂相關，例如糖尿病，類風濕性關節炎，炎癥性腸病和自閉癥等[2-5]。這表明腸道微生物的紊亂不僅與腸道疾病相關還可引起其他器官、系統的疾病發生。近年來，“腸皮軸”理論的發展為腸道菌群紊亂參與皮膚病的慢性炎性反應提供了理論依據?；诖?，本文將系統全面地綜述近年來與腸道菌群紊亂相關的皮膚病，包括銀屑病、濕疹、玫瑰痤瘡和特應性皮炎（AD），從而探尋腸道菌群與皮膚病發病的共同機制以指導臨床治療。

1 腸道菌群概述

1.1 腸道菌群與人體健康 生理性細菌是人體的有益微生物也是腸道菌群的主要構成者，包括乳桿菌、雙歧桿菌、類桿菌和消化球菌等。其可通過促進腸道蠕動和抑制硫化氫等神經毒氣的產生維持腸道的微生態平衡。研究表明當人體腸道中有益微生物如乳桿菌和雙歧桿菌占優勢時，會增加人體健康和長壽的概率[6]。但隨著年齡的增長，人體內的有益微生物會逐漸減少，而有害微生物則會相應增加。

目前認為，腸道菌群在幫助機體營養代謝及阻止外源微生物感染方面起重要作用。其可代謝人體上皮細胞產生的內源性黏液和不易消化的食物殘渣，為食物的消化吸收提供不同于機體本身的酶和生化途徑。在這一過程中，腸道菌群不僅為人體提供了能量，也為其自身的生長和繁殖創造了條件。此外，結腸能量的主要來源是碳水化合物的發酵。不易消化的碳水化合物主要包括大量的多糖，少量未被消化的寡糖以及未被吸收的糖類和醇類，其代謝最終產生短鏈脂肪酸（SCFA），例如乙酸、丙酸和丁酸[6]。這些SCFA與腸道菌群對鈣、鎂和鐵等離子的吸收關系密切[6]。此外，SCFA還可維持腸道正常的屏障功能和免疫耐受，同時也被認為在預防慢性潰瘍性結腸炎和結腸腫瘤方面起重要作用。

1.2 腸道菌群紊亂 腸道菌群紊亂主要包括腸道中細菌種類，數量和分布的改變。大量研究表明，多種疾病的發生均與腸道菌群紊亂有關如結腸癌，過敏性疾病甚至是艾滋病[7-8]。腸道菌群紊亂可引起致病菌的大量增殖及其內毒素入血，導致機體的炎性反應發生或加重。此外，調節性T細胞（Treg）的數量和功能也會因腸道菌群紊亂而受阻，造成Treg細胞對輔助性T細胞（Th）1、Th2和Th17等效應細胞的應答調控減弱[9]。研究發現Th1和Th17與多種自身免疫性疾病有關，如銀屑病、狼瘡、類風濕性關節炎和多發性硬化癥等，而Th2的過度產生則與哮喘、過敏性疾病和潰瘍性結腸炎有關[9]。值得注意的是，由腸道菌群紊亂引起的慢性炎性反應反過來又會破壞腸道菌群的結構，導致有益微生物的數量減少，病原微生物數量增加，維持并加劇炎性反應狀態，形成惡性循環。

2 腸道菌群與皮膚病研究

2.1 腸道菌群紊亂與銀屑病 銀屑病是一種難治性、易復發的慢性炎癥性皮膚病，以紅斑鱗屑為主要表現[10]。流行病學調查顯示銀屑病的發生發展通常伴隨著諸如炎性腸病在內的胃腸道炎性反應，且銀屑病患者出現胃腸道不適癥狀及并發炎性腸病的概率均較正常人群高[10]。這表明，銀屑病的發生發展可能與胃腸道疾病存在某些關聯。有研究指出，銀屑病患者腸道菌群多樣性較健康人低，且某些保護性有益菌（如普拉梭菌）在銀屑病和炎性腸病中均減少[11]。例如在門層級，健康人中可檢測到的Saccharibacteria菌僅在個別銀屑病患者中存在[11]。此外，銀屑病和炎性腸病的易感基因還存在一定的重疊[12]。由此推測，銀屑病與腸道菌群紊亂相關，腸道菌群紊亂可能參與到銀屑病的慢性病程。

腸道菌群的改變如何參與銀屑病的慢性炎性反應病程尚無明確機制。目前認為，這可能與腸道屏障功能受損及其高通透性有關。SCFA是完善和修復腸道屏障的主要物質。有研究發現，銀屑病患者糞便中SCFA的含量顯著降低，從而造成腸道屏障功能受損，導致腸道菌群及其代謝物釋放到血液中，隨著血液的流行引起全身炎性反應[13]。亦有研究指出，銀屑病患者SCFA的減少可能與其厚壁菌門與擬桿菌門的比例升高有關[14]。此外，SCFA還可對Treg細胞發揮調控Th1/Th2、Th17/Treg等若干免疫平衡的功能起到不可替代的促進作用[10]。因此，SCFA含量降低可對銀屑病免疫平衡造成嚴重破壞，但具體機制仍需進一步探究。

2.2 腸道菌群紊亂與濕疹 濕疹是一種以明顯騷癢、滲出傾向為特點的皮膚病，多見于6～12個月的嬰幼兒。濕疹的病因復雜，主要與各種原因引起的Th1/Th2失衡有關[15]。研究表明腸道菌群在免疫系統的發育成熟過程中起重要作用，而腸道菌群的紊亂可能會破壞機體Th1/Th2細胞功能之間的平衡[16]。提示腸道菌群紊亂可能與濕疹發生相關聯。馬彩嬪[17]指出與正常兒童相比，濕疹患兒的雙歧桿菌和乳酸桿菌水平顯著下降。王彬等[18]發現濕疹患兒腸道中不僅有雙歧桿菌和乳酸桿菌含量下降的情況，還出現了炎性因子增多的現象。吳華等[19]進一步研究發現，濕疹患兒的雙歧桿菌和大腸桿菌的對數值比值（B/E值）與Th2含量呈負相關，提示著雙歧桿菌和大腸桿菌的失調會破壞Th1/Th2的平衡，抑制Th1的活動和Th0向Th2的轉化。以上研究表明，濕疹與腸道菌群紊亂關系密切，其機制主要與雙歧桿菌、乳桿菌含量的減少和B/E值的偏移，導致的Th1/Th2失衡有關。

益生菌是一類通過改善人體腸道菌群平衡而起治療作用的活性微生物，主要包括乳酸桿菌、雙歧桿菌和酵母菌等。大量研究表明，益生菌可對濕疹起到預防和治療作用。王波等[20]指出與單純利用外用藥物治療相比，聯合益生菌治療濕疹的效果更明顯其有效率可達91.3%。還有研究表明益生菌的使用能有效減少嬰兒濕疹的發生風險[21]。肖玲莉等[15]提出益生菌治療后患兒腸道雙歧桿菌，乳酸桿菌明顯升高，且治療組白細胞介素（IL）-4細胞因子分泌細胞水平顯著降低，干擾素（IFN）-γ/IL-4比值升高，這表明益生菌可糾正濕疹患兒Th1/Th2失衡狀態從而達到治療效果。由此可見，腸道菌群紊亂與濕疹疾病關系密切，其病理機制主要表現為Th1/Th2的失衡。然而益生菌能夠調節腸道菌群，并糾正機體免疫失衡狀態，可能是研究濕疹治療新方向。

2.3 腸道菌群紊亂與玫瑰痤瘡 玫瑰痤瘡，亦稱酒渣鼻，是一種主要發生在面部中央的以紅斑和毛細血管擴張為特點的慢性炎癥性皮膚病，以陣發性潮紅、紅斑、丘疹、膿皰等為主要臨床表現，少數患者還可發展成鼻贅。目前認為，其發病可能與免疫、基因易感性、血管神經功能失調、微生物感染和紫外線輻射等多種因素有關。但確切機制尚不明確。有研究指出，玫瑰痤瘡與炎癥性腸病關系密切，如潰瘍性結腸炎和克羅恩病。還有研究發現41.7%玫瑰痤瘡患者存在空腸未知細菌的過度生長（SIBO），而丘疹膿皰期的患者則高達52.8%，但當SIBO治愈后，玫瑰痤瘡亦隨之緩解且復發率明顯降低[22]。此外，亦有研究顯示在根治幽門螺桿菌（HP）后，玫瑰痤瘡的病情亦得到明顯改善[23]。以上研究均表明玫瑰痤瘡與胃腸道疾病關系密切，提示其發病機制可能與腸道菌群相關。

目前已有研究指出玫瑰痤瘡的炎性反應可能涉及腸道菌群紊亂。吳仲文等[24]提出玫瑰痤瘡患者腸道菌群的定植抗力降低，因而易于感染。梁博等[25]發現玫瑰痤瘡患者優勢菌群明顯較正常組低，而腸球菌等條件致病菌增多。此外，HP可導致患者胃腸道內代謝產物的增加，引起一氧化氮和胃泌素水平升高，從而促進腫瘤壞死因子（TNF）-α和IL-8等炎性因子的產生，其中IL-8可將中性粒細胞誘導至血管內皮及毛囊[26]。所有這些毒性物質及細胞因子均有可能進入微循環系統，損傷血管內皮，加重玫瑰痤瘡[26]。Toll樣受體（TLR）2、TLR4 和核轉錄因子（NF）-κB，在玫瑰痤瘡患者體內高度表達，提示腸道菌群可能通過TLR的模式識別激活NF-κB通路從而介導玫瑰痤瘡的炎性反應[27]。NF-κB通路的激活可促進下游的IFN-β、IL-1β及TNF-α等炎性因子釋放入血，從而進一步放大炎性反應[27]。此外，腸道菌群紊亂還可引起腸球菌等需氧菌群的增加，從而導致內毒素等有毒物質的分泌增多[27]。上述炎性細胞因子及內毒素等有害物質從血流進入微循環系統后，可造成血管內皮及毛囊損傷從而加重玫瑰痤瘡。綜上所述，腸道菌群紊亂與玫瑰痤瘡的發生發展存在一定的相關性，其具體的發生機制有待進一步研究證實。

2.4 腸道菌群紊亂與AD AD是一種慢性炎癥性皮膚病，常反復發作，纏綿難愈[28]。但對其發病機制尚無定論。有研究指出AD的發生發展可能與腸道菌群紊亂有關，表現為AD患者腸道菌群生物多樣性的降低與疾病嚴重程度成正相關，且AD患者腸道乳酸桿菌和雙歧桿菌數量相對于健康人明顯減少[29]。此外，多項研究顯示使用益生菌糾正腸道菌群失調可對AD起治療作用。提示腸道菌群紊亂可能與AD有關。

目前認為，AD發病的與免疫異常有關，主要涉及Th1/Th2失衡引起的細胞因子分泌異常。研究表明，腸道菌群紊亂可導致Th1/Th2的分化失衡，直接影響AD的發生發展。腸道黏膜免疫系統發育早期若未受到腸道微生物刺激，則會抑制機體免疫系統的自然發育，導致Treg細胞發育不成熟，從而無法調節Th1/Th2等免疫平衡[30]。Song等[31]提出腸道菌群紊亂可能通過促進腸上皮慢性炎性反應導致異常的Th2型免疫反應，參與AD的發病。動物實驗發現，腸道菌群代謝色氨酸產物吲哚-3-甲醛可以通過抑制Th2型細胞因子分泌和IgE產生來緩解AD小鼠模型的皮膚炎性反應[32]。這為從腸道菌群角度治療AD提供了新希望。

3 總結

腸道菌群的穩定與人體的健康息息相關，而腸道菌群紊亂可促進全身炎性反應導致疾病的發生。在皮膚病方面主要涉及：腸道菌群紊亂→腸道屏障功能受損→內毒素及病原菌入血→炎性反應增強，包括Th1/Th2和Th17/Treg失衡及炎性因子的釋放→皮膚病的發生。目前已有研究證實，通過益生菌調控可恢復腸道菌群的穩態，并抑制炎性反應的進一步發展。因此，從腸道菌群的角度治療炎癥性皮膚病，如銀屑病，濕疹，玫瑰痤瘡和AD可能是未來治療方式的一個突破口。