對比劑誘導急性腎損傷研究進展的回顧與更新

張德賢 李廣平

100038 首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院心血管內科

隨著心導管診療技術不斷發展， 手術相關并發癥的發生率逐漸降低。大多數心導管手術需要血管內注射對比劑， 由此引起的對比劑誘導急性腎損傷(contrast-induced acute kidney injury， CI-AKI)受到廣泛重視。CI-AKI定義為對比劑暴露后3～5 d內血清肌酐(serum creatinine， sCr)增加0.3 mg/dl或增加至少基礎值的1.5倍。本文將從病理生理學、預測因素及臨床管理方面進行綜合闡述。

1 CI-AKI的病理生理學

放射對比劑和急性腎損傷密切相關， 各種對比劑介質在體外實驗中均表現出細胞毒性。內皮細胞暴露于對比劑環境下可以出現細胞損傷和(或)凋亡。對比劑注射后釋放出游離碘， 從而對內皮細胞產生細胞毒性， 同時對腎單位的腎小管亦有細胞毒性作用。細胞損傷引起氧化應激和自由基形成， 消耗血管擴張劑一氧化氮(nitric oxide， NO)， 進而阻止NO的保護作用。Tsarouhas等[1]強調氧化應激在CI-AKI中的作用， 對比劑可以動員抗氧化防御機制。經橈動脈入路可以降低這一風險， 持續數小時的血管收縮降低了腎小球濾過率(glomerular filtration rate， GFR)， 引起腎髓質低灌注， 增加腎單位中血流黏稠度。腎髓質低灌注阻礙氧輸送， 持續的惡性循環引起腎小管缺血損傷。當對比劑通過腎小管時， 腎小管暴露于進行性增加的高滲透壓環境， 尤其是腎髓質區域。隨后， 水從腎小管進入腎髓質， 導致腎小管內液體粘稠度增加。隨著腎小管內壓力增加， 尿流速減慢。因此， 隨著腎小管壓力增加， 腎間隙壓力增加， 腎髓質低灌注進一步惡化。低尿流速引起對比劑滯留， 進而增加其細胞毒性作用。通過注射對比劑的動物模型， Mamoulakis等[2]評估了可能反映腎損傷的血液及組織中的生物標記物。碘普羅胺是一種對比劑分子， 注射后48 h可以引起sCr升高68.2%， 也能升高血清對稱性-非對稱性二甲基精氨酸， 這些標記物與腎細胞退化和凋亡增加密切相關。細胞毒性和黏稠度的相互作用形成了CI-AKI的病理生理學基礎。術前生理鹽水(0.9% NaCl)靜脈水化， 通過沖刷腎小管能夠降低對比劑的不良反應。

2 年齡與腎臟功能改變

CI-AKI的最重要危險因素之一是年齡， 因為腎臟生理功能隨年齡增加而逐漸降低。GFR是由腎血液流速和腎小球濾過屏障的滲透性決定的。隨年齡增加， 腎小球出球小動脈血管阻力增加， 引起腎血液流速下降[3]。因此， 腎血液流速下降使濾過分數整體增加， 導致腎小球毛細血管高濾過， 進而損害濾過屏障。

多項研究發現GFR降低存在巨大差異。系統性回顧研究中， eGFR的年下降在0.4～2.6 ml·min-1·1.73 m-2[3]， 多數研究應用GFR估計腎臟功能的自然改變。有研究應用菊粉清除率作為金標準， 平均年齡68歲的健康志愿者GFR比平均年齡26歲的健康志愿者下降85%。

3 CI-AKI的風險評估

以CI-AKI的診斷標準， 一項納入33 249例急性心肌梗死(acute myocardial infarction， AMI)接受冠狀動脈介入治療患者的研究顯示， CI-AKI的發生率從2000年的24.6%下降到2008年的16.5%。也有研究顯示， 2009—2011年冠狀動脈介入治療患者CI-AKI發生率在7%～8%[4]， 仍在逐漸下降。AMI后心導管手術治療患者CI-AKI發生率為16%， 存在基礎慢性腎臟病患者的CI-AKI發生率為19.7%， 無慢性腎臟病基礎患者的CI-AKI發生率為11.1%[5]。

有研究顯示， 0.3%～4.0%的CI-AKI患者需要短期內行血液透析治療。但是CI-AKI的發生是一項有意義的前哨事件， 與住院時間延長、短期和長期死亡率增加相關。CI-AKI患者的住院死亡率的風險為9.7%(OR=7.8， 95%CI：7.4～8.1，P<0.001)[4]。CI-AKI與術后不良事件增加相關。與未發生CI-AKI的患者相比， 發生CI-AKI且需要透析的患者院內死亡發生率更高(OR=21.7， 95%CI：19.6～24.1，P<0.001)， 術后不良事件發生率也更高[4]。CI-AKI是AMI患者發生全因死亡和不良心血管事件的獨立預測因素。

此外， CI-AKI與慢性腎臟病(chronic kidney disease， CKD)的加速進展相關。一項11 249例行冠狀動脈造影患者的回顧性研究顯示， 與輕度CI-AKI患者(OR=4.74， 95%CI：3.92～5.74)相比， 中重度CI-AKI患者(OR=17.31， 95%CI：12.03～24.90)腎功能下降更明顯。Wilhelm-Leen等[6]發現， 應用放射對比劑和未應用放射對比劑的患者相比AKI發生率分別為5.5%和5.6%。對于這些發現的差異有多種可能解釋。接受心臟介入治療的患者可能有更多的合并癥， 血流動力學狀態差， 均可使CI-AKI的風險升高。冠狀動脈造影傳統上是經股動脈入路進行的， 導絲和導管操作會經過腎動脈。這可能導致血小板栓塞腎末梢血管床， 引起CI-AKI。一項薈萃分析也證實了這一點， 與股動脈入路冠狀動脈造影相比， 橈動脈入路CI-AKI風險更低[7]。

需要確定風險因素和制定預防策略以減少CI-AKI發生風險。CI-AKI最關鍵危險因素是既往有腎損害。接受心導管手術的患者中， 中重度慢性腎臟病(eGFR<30 ml·min-1·1.73 m-2)、ST段抬高型心肌梗死(ST-elevation myocardial infarction， STEMI)和心原性休克均可使CI-AKI發生風險增加一倍。其他CI-AKI預測因子包括糖尿病、心力衰竭、對比劑使用量和貧血[8]。CI-AKI在糖尿病患者中發生率更高[9]。在惡性腫瘤合并CKD患者中， 糖尿病是增強CT檢查后出現CI-AKI的獨立危險因素[10]。有研究顯示，女性是心導管術后發生CI-AKI的獨立危險因素， 也是無慢性腎臟疾病患者1年內死亡率增加的標志。有研究認為，卵巢雌激素對腎素-血管緊張素系統和腎臟血流灌注均有不利影響。Rowe等[11]研究顯示， 吸煙史與CI-AKI相關，長期缺血預適應能夠降低心導管手術患者術后CI-AKI發生。

4 CI-AKI的預防和管理

4.1 減少對比劑用量與選擇對比劑類型

由于沒有治療CI-AKI的有效方法， 預防是最佳方案。多項研究表明，對比劑用量和CI-AKI的發生風險直接相關。因此， 以最少的對比劑用量確保操作成功是必要的。肌酐清除率>2.44 ml/min時對比劑用量與CI-AKI相關。此外， 注射系統能夠減少術者對比劑“過度”注射， 然而并不能證明這些系統可以降低CI-AKI發生率[12]。

高滲對比劑與CI-AKI高風險相關， 因此， 冠狀動脈造影術目前已經不使用高滲對比劑。在接受冠狀動脈造影的腎功能不全人群中， 等滲對比劑與低滲對比劑相比CI-AKI發生率更低。然而， 這些發現在隨后的研究中未被證實， 也有共識并不建議應用任何一種對比劑。

4.2 靜脈水化

如前所述， 生理鹽水(0.9% NaCl)沖刷腎小管， 促進水溶性對比劑轉運通過腎單位， 從而減少細胞毒性作用。水化是唯一被接受的可以預防和管理CI-AKI的方法[13]。在一項408例STEMI患者的研究中， 將患者隨機分為水化組和無水化組， 水化組患者從手術開始至術后24 h靜脈滴注生理鹽水(1 ml·kg-1·min-1)， 其CI-AKI發生率更低[14]。

盡管充分水化是一項重要的預防策略， 但水化策略可影響血流動力學， 仍應避免容量負荷過大， 尤其是有左室功能不全的患者。POSEIDON試驗隨機入組了396例腎功能不全(eGFR<60 ml·min-1·1.73 m-2)和具有其他風險因素(糖尿病、心力衰竭、高血壓和年齡>75歲)的患者， 分為左室舒張末壓力(left ventricular end-diastolic pressure， LVEDP)指導的水化策略組(LVEDP指導組)和標準液體輸注組(標準組)。標準組術前1 h靜脈快速輸注3 ml/kg液體， 再以1.5 ml·kg-1·h-1維持靜滴4 h。LVEDP指導組接受同樣術前水化， 但術中和術后水化以LVEDP為依據。和標準組相比， LVEDP指導組CI-AKI發生率顯著下降， 與6個月主要不良事件(包括全因死亡、心肌梗死和血液透析)發生率下降呈平行關系[15]。

4.3 藥物治療

針對CI-AKI預防的多重輔助藥物治療試驗結果各異。有研究認為N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine， NAC)通過清除ROS降低CI-AKI的風險， 被改善全球腎臟病預后組織(KDIGO)推薦應用于高風險患者。然而， 到目前為止兩項最大的研究， PRESERVE和ACT均不能證實口服NAC可以降低不良腎臟事件。目前， 常規應用 NAC對CI-AKI的預防在ACC/AHA指南中仍然是Ⅲ類推薦。

由于他汀可能具有潛在的抗炎作用， 有人將他汀作為預防CI-AKI的輔助療法[16]。兩項隨機研究發現，給予瑞舒伐他汀的冠狀動脈造影或外周動脈造影患者CI-AKI發生率顯著降低，但很缺乏有力的循證醫學證據， 目前也沒有指南推薦應用他汀作為CI-AKI預防藥物。

腎素-血管緊張素-醛固酮系統抑制劑(renin-angiotensin-aldosterone inhibitor， RASi)的研究結果并不一致。CAPTAIN研究將208例接受心臟導管手術的CKD患者隨機分為停用RASi組(>24 h)和持續RASi組， 結果顯示停用RASi組CI-AKI發生率并無顯著降低。目前ACC/AHA指南未推薦術前應用RASi。

二甲雙胍可引起乳酸性酸中毒， 但此類患者都有嚴重的心臟或腎臟疾病， 二甲雙胍對CI-AKI的影響仍不確定。2018年，美國放射協會指南對CI-AKI或GFR<30 ml·min-1·1.73 m-2的患者推薦停用二甲雙胍。

5 小結

綜上所述， CI-AKI是接受心導管手術患者的主要并發癥， 與主要不良臨床事件和死亡相關[17-19]。盡量減少對比劑使用量和靜脈輸液水化是有效預防CI-AKI的基石[19-21]。

利益沖突：無