建立數據監查委員會對多中心臨床試驗的價值

韓月浩，馮龍飛

(宜春學院，1 化學與生物工程學院，2 美容醫學研究所，宜春 336000)

目前，我國多中心臨床試驗數量日益增多，多中心臨床試驗的特性要求著我們進行跨區域的同步研究，這就造成受試者招募不同步和研究數據審查與監管困難等問題。雖然倫理委員會是臨床試驗方案與相關文件的審查者，也是受試者權益的保護者，但是倫理委員會無法接觸臨床試驗期中分析(interim analysis)的進度，對臨床試驗的數據無法進行有效性監測[1]。因此，為了滿足研究的科學目標，同時保護研究對象的安全，國際上，很多國家和地區的大型多中心臨床試驗研究，在開展前均會成立一個第三方機構，即數據監查委員會(Data Monitoring Committee，DMC)對臨床試驗的數據定期進行審核，評價其安全性和有效性，并根據審查結果向申辦方提供建議，從而保護受試者的利益和保證研究的科學性。

在20世紀60年代末美國國家心臟、肺和血液研究所(National Heart Lung and Blood Institute)建立了第一個類似DMC的機構，用于一項大型、長期的多中心試驗，測試調血脂藥物對患有心肌梗死患者的效果。到了20世紀80年代，其他研究所已經采用并調整了這一模式。1998年美國國立衛生研究院(the National Incident Management System，NIH)和2006年FDA制定了DMC的相關指南[2]。目前，NIH要求所有Ⅲ期臨床研究都成立DMC，并要求Ⅰ或Ⅱ期臨床試驗有安全監測計劃?？傊?，DMC是在申辦方授權下建立與行使責權的第三方獨立顧問團體，它以維護研究的科學性與倫理性為目標，主要工作內容是負責臨床研究期間的數據評價。

1 DMC的建立

1.1 建立的依據

在臨床試驗中是否建立DMC是根據研究項目的需求而定的。對于一些干預性的研究和風險較大的多中心臨床試驗，DMC對受試者的保護起到了非常重要的作用。因為多中心臨床試驗中會涉及招募不同國家和地區的受試者，而在基線風險和治療效果方面這些受試者具有較大的差異性，其整體效應可能與區域效應不一致，且多中心臨床試驗研究周期相對較長，而DMC可以依據研究的需求、研究環境的轉變對研究方案進行一定調整，這樣可以保證研究獲得準確、可信，且有臨床意義的結果[1]。

1.2 成員的組成

大規模多中心臨床試驗，應考慮DMC成員的構成對多中心臨床試驗各個參與國家和區域的代表性，如可以從樣本量貢獻較大的國家或地區聘請DMC代表[3]。根據DMC工作需求，成員應具有多學科背景，其中包括臨床醫學、生物統計學、生命倫理學、藥理學、臨床試驗方法學等專家，為了避免利益沖突，成員不應該與臨床試驗結果有任何財務和(或)學術聯系[4]。同時，其成員應具有代表性、獨立性和公正性。DMC主席應具備監查臨床試驗的經驗，在整個委員會中應扮演促進者、溝通者的角色，來推進、討論、整理不同成員的建議，并達成一致意見提供給申辦方。

1.3 獨立性和利益沖突

DMC的獨立性與其可做出公正無偏倚的判斷是密不可分的。2006年，FDA建議DMC成員不應該包括有利益沖突、建立評估和管理沖突。另外，FDA還要求成員簽署無利益沖突和保密聲明，同時規定申辦方及研究者均不得為DMC成員[5]。為了保證DMC的獨立性，由申辦方負責審查DMC成員是否與監察項目有利益關系，且在每次DMC會議開始時，申辦方需查詢DMC成員利益關系是否發生了改變[3]。只有DMC的成員無經濟或知識產權等利益的影響時，他們才能夠把研究數據的有效性、完整性和受試者的安全性放在第一位，從而去做出公正無偏倚的判斷。DMC的獨立性對其有效履行職責至關重要[6]。

1.4 會議形式

DMC會議的召開時間和開會的頻率可以在研究方案和標準操作規程(standard operating procedure，SOP)的基礎上進行適當更改，會議的具體形式由以下部分組成。

啟動會議：臨床試驗在研究正式開始前，DMC要詳細討論。① 確定DMC的工作職能和SOP的適宜性；② 審查數據安全監察計劃(data safety monitoring program，DSMP)的可行性；③ 臨床試驗正式啟動前的最新版研究方案在倫理學與科學性，以及執行可操作性上是否還存在問題；④ 將來DMC會議上使用的研究報告內容格式與要求等[7]。

公開會議：在公開會議上，DMC將討論公開報告中的信息，其內容包括研究的進展情況、招募狀態、基線特征、違背方案的情況、不良事件、各個中心情況、質量控制、隨訪的及時性和完整性等[5]，參加人員有調查員、協查人員和統計學家。公開會議的目的是向DMC提供上述相關信息。參會人員也可以與DMC分享他們的想法并提出建議供DMC考慮。

閉門會議：在閉門會議上，DMC將集中討論并審查期中分析數據的安全性和有效性，主要研究問題是否已經得到回答等。閉門會議僅限DMC成員及試驗統計師參加，閉門會議的形式減少了試驗項目的利益牽扯，使試驗數據更加具有科學性。

會議結束之后，DMC會報告總結關于公開和閉門會議期間的所有討論，而期中分析的結果不會公布[8]。最終委員會主席以書面形式，向申辦人給出關于臨床試驗相關的建議。

2 DMC的職責

臨床試驗設立DMC主要有以下幾個方面的審查職能：研究進展、試驗數據質量、安全性和有效性結果，以及其他因素等[9]。

2.1 研究進展

由于新型藥物有時不能在全球同步進行早期臨床試驗，所以大多從Ⅱ期或Ⅲ期臨床試驗開始在多個國家和地區同時開展，以便獲得最終可用于分析的數據。DMC可以根據得到的數據進行方案的優化與推進，保障臨床試驗療效指標的實現[10]。DMC也會擔任項目倫理文件的審查，時刻關注其他中心倫理情況的更新。在招募階段，推進入組進度并嚴格把控入組標準。

2.2 試驗數據質量審查

DMC負責對研究錄取的數據進行監測，如參與研究的受試者數量、篩選的受試者數量和允許進入研究的受試者數量；監測試驗過程中的數據以評估受試者對試驗方案的依從性；收集數據審查其質量與完整性；保護研究數據等。

2.3 安全性監查

在臨床試驗前，如果有證據表明研究干預可能存在重大安全隱患，那么受試者可能會經歷許多不良反應事件，特別是涉及多中心臨床試驗的特殊受試者群體時(如兒童、妊娠婦女、癌癥患者等)，應考慮成立DMC。DMC將全程通過監查，對數據進行安全性評估，并對已知風險再次審查，在臨床試驗過程中確保風險和受益之間的平衡[11]。如果試驗研究產生的風險非常嚴重，DMC可以建議停止試驗。

2.4 有效性監查

2.4.1期中分析

DMC的一個重要任務是通過審閱期中分析結果對有效性進行監查[3]。期中分析是指在試驗期間對累積的數據進行分析，如評價有效性、安全性的分析，以及樣本量的重新估計等。期中分析通常由試驗無任何利益關系的一組專業人員完成，在國際人用藥品注冊技術協調會(ICH)-藥物臨床試驗質量管理規范(GCP)中指出，應由DMC來負責期中分析的進度、安全性和有效性監測[12]。DMC成員應該是唯一能夠獲得關于治療方案的相對有效性和相對安全性的期中數據的個人(進行期中分析的統計學家除外)[13]。

各國或地區之間的期中治療效果不同，可能會出現一些問題，即由于不同國家和地區的監管標準具有差異，可能會在整體研究中出現倫理兩難的情況[14]，所以多中心隨機試驗的設計和操作程序必須考慮DMC的關鍵作用，去評價研究項目的臨床療效與安全性。DMC通過試驗完成總樣本量選擇時間節點進行期中分析，在具有明確評估有效性證據的統計學標準的情況下，審查和評價試驗的有效性數據。如果期中分析數據表明臨床研究無效或是入組率太低或是依從性太差，導致不能提供充足的證據來確定是否能達到研究目標，DMC要考慮繼續研究是否有意義，并可能在此基礎上建議提前終止試驗[15]。

2.4.2有效性評價

在臨床試驗中，DMC通過審閱期中分析結果，可以對已知的非盲數據進行審查，判斷有效性結果是否滿足提前終止臨床試驗的條件。期中分析的有效性評價通常是采用成組序貫分析方法。在成組序貫分析的理論框架下，一旦所累積的數據足以對試驗產品的有效性做出推斷結論，則可以終止試驗，所得出的結論可能是試驗藥品的有效性結果或無效性結果[3]。這樣不僅有可能在臨床研究結束前發現研究的作用療效或不良反應，而且節約了時間和大量的資源，更重要的是，這也保護了受試者的安全和權益。DMC會根據利益和損害之間的平衡進行仔細審議后，調整繼續或停止研究的建議[16]。

3 討論

對于多中心臨床試驗研究，DMC在很多方面有非常積極的作用，如各個中心受試者的招募、試驗進展的過程、數據監測、研究者和受試者對方案的依從性、評價不良事件的發生率，以及監測和評價治療效果等。DMC對保證臨床試驗研究結果的真實性、控制偏倚起著舉足輕重的作用，而且其要求分中心主要研究者及時上報方案偏離與違反事件，便于發現項目實施中的問題，以便采取相應措施。多中心臨床試驗研究成立DMC，不僅可以確保多中心單個項目的科學性和安全性，而且能使方案既符合科學要求又兼顧倫理要求[17]。DMC成員作為獨立科學家的角色，是專注于保護患者安全和試驗的完整性，而不是作為產品開發的顧問[18]?！秲嚎迫巳核幬锱R床試驗技術指導原則》[19]中也有對DMC的要求,即在實際審查中應關注涉及脆弱群體的臨床試驗與DMC之間的關系。兒童屬于脆弱群體，在長期臨床研究中需要對項目進行獨立和持續的監測，而監測是在整個試驗過程中起到保護受試者利益和安全的一種方式。

我國醫藥企業快速發展，越來越多的多中心臨床試驗項目成立，為了提供獨立、公正的審查和評估，中國的申辦方也應考慮DMC在臨床試驗中的價值。