注意缺陷多動障礙藥物治療現狀及藥物臨床研究設計要點

耿 瑩，張 豪，李 強，孫艷喆，叢端端，蔣永麟，王麗卿，楊志敏

(國家藥品監督管理局藥品審評中心，北京 100022)

注意缺陷多動障礙(attention deficit hyperactivity disorder,ADHD)是一種常見的慢性神經發育障礙，起病于童年期，影響可延續至成年，其主要特征是與發育水平不相稱的注意缺陷和(或)多動沖動[1-3]。ADHD涉及全生命周期的損害，嚴重影響患者的學習、家庭和社會生活，還容易導致持久的行為和心理問題，存在損害個人或公共利益的隱患。全球兒童發病率約為7.2%[4]，60%～80%可持續至青少年期，50.9%持續到成年，成為成人ADHD[1,5]。據統計，我國兒童ADHD患病率為6.26%(約2300萬人)[6]。

1 ADHD藥物治療現狀

ADHD的病因和發病機制尚不完全清楚，主要與遺傳易感性、環境因素等有關。由于ADHD病因及發病機制的復雜性，其治療藥物的研發進程相對緩慢，自1955年美國食品藥品監督管理局(Food and Drug Administraion，FDA)批準首個明確用于ADHD治療的哌甲酯開始，至今已有60余年。在漫長的研發探索中，最終成功上市的藥品種類和數量仍非常有限，且各有其局限性。

截至目前，獲批用于ADHD的藥物(不包括可用于ADHD的抗抑郁藥物)包括中樞興奮劑類和非中樞興奮劑類。中樞興奮劑類藥物只有哌甲酯、右哌甲酯、匹莫林(已撤市)、苯丙胺及其異構體；非中樞興奮劑類藥物僅包括選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑托莫西汀、中樞去甲腎上腺素調節藥物可樂定和胍法辛。中樞興奮劑類藥物是目前ADHD的首選治療藥物，其藥理作用可能是通過影響與注意力和沖動控制相關的腦部區域(如前額皮質、紋狀體和小腦蚓部)而獲得[7]。中樞興奮劑類藥物的安全性風險及特殊的藥品管理要求是限制其使用的主要原因，如心血管風險、精神癥狀(如幻覺、妄想)和濫用風險，美國FDA還曾為此發出警告[8-9]。非中樞興奮劑類藥物可以彌補使用中樞興奮劑的缺陷，但仍有一定局限性。如托莫西汀可以避免藥品管控方面的特殊擔憂，但可能會減緩兒童身高及體重的正常發育；可樂定和胍法辛的臨床應用范圍相對局限，大多與中樞興奮劑類藥物聯用。我國批準上市的ADHD藥物僅有哌甲酯和托莫西汀，右哌甲酯、苯丙胺及其異構體、可樂定和胍法辛仍處于臨床試驗階段。

隨著全球兒童健康衛生產業的發展，研發更多更好的ADHD創新藥是臨床的迫切需求，也是制藥企業努力的方向。為鼓勵ADHD藥物研發，全球不同國家或地區的藥品監督管理機構陸續出臺了ADHD創新藥臨床研究設計的指導意見。歐洲藥品管理局(European Medicines Agency，EMA)于2010年7月發布了《治療注意缺陷多動障礙(ADHD)藥物的臨床研發指南》[10]；FDA于2019年5月發布了《注意缺陷多動障礙(ADHD)：治療用興奮劑類藥物研發指南》[11]；我國原國家食品藥品監督管理局藥品審評中心于2011年5月發布了《注意力缺陷多動障礙臨床試驗中的相關問題分析》。經過十年的審評經驗積累，國家藥品監督管理局藥品審評中心于2021年初著手撰寫了《注意缺陷多動障礙(ADHD)藥物臨床試驗技術指導原則》[12]，用于指導在國內研發ADHD創新藥的臨床研究設計，供藥品研發企業和臨床研究單位參考。以下對該指導原則的要點內容進行介紹。

2 指導原則要點

2.1 研究設計的基本原則

ADHD為兒童期起病的疾病，且兒童為主要患病者，因此，建議企業在研發ADHD藥物時，首先進行以兒童ADHD患者為目標治療人群的臨床研究，之后可通過適當的研究擴展治療人群至成人ADHD患者。

對于一般創新藥，以兒童為受試者的臨床研究通常啟動較晚，如在獲得成人患者初步療效證據后再考慮進入兒童患者研究，且健康兒童的藥動學數據通常不作為必須要求。ADHD藥物研發有所不同，建議在獲得充分的健康成人藥動學和耐受性研究結果之后，盡早進入兒童直接參與的研究階段，在兒童ADHD患者中完成藥動學研究和全面的劑量探索與療效確證研究，安全性證據也應從兒童ADHD患者中直接獲得。

ADHD是一種慢性神經發育障礙，臨床按照慢性病管理策略進行管理，應用長期治療計劃。因此，建議ADHD藥物在批準上市前提供至少6周的短期療效研究證據和至少6個月的維持療效研究證據，以及至少1年的長期安全性研究證據，并且建議在上市后進行長期安全性隨訪研究。

根據ADHD疾病特征及目前對于ADHD藥物研發的認識，在觀察患者臨床癥狀緩解的同時，應特別關注藥物對患者功能損害的改善作用。因此，在ADHD藥物的臨床研究中，將癥狀改善納入主要療效終點分析的同時，功能改善的評估應作為關鍵次要終點進行觀察，特別是在維持療效研究中。

2.2 確證性試驗設計要點

2.2.1受試者選擇

人群特征：學習能力損害是兒童ADHD患者的主要癥狀表現，因此建議納入已進入學校進行學習活動的兒童ADHD患者。建議同時納入男性和女性兒童ADHD患者?；谀壳把芯?，雖然ADHD在男性中的發病率高于女性，比例約為5∶1，但兩性間在病因、病理機制、臨床癥狀表現等方面并無本質差異。根據臨床實踐，4歲以上兒童即可進行ADHD癥狀篩查和評估。但是，對于不滿6歲的ADHD患者，藥物治療并非首選治療方式，而僅在癥狀造成多方面顯著不良影響時才建議采用藥物治療。試驗中使用的部分量表工具也缺乏6歲以下兒童應用的信效度證據。因此，建議選擇6歲至不滿18歲的兒童ADHD患者為受試者。如果計劃納入不滿6歲的兒童患者，需提供充分的依據。不建議納入4歲以下兒童患者。

主要篩選標準：建議在兒童ADHD藥物臨床試驗受試者篩選中，同時進行醫生臨床診斷、研究者評定確認診斷和觀察者評定。建議采用精神疾病診斷和統計手冊(TheDiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders，DSM)診斷系統進行兒童ADHD診斷(醫生臨床診斷)。如果選擇其他診斷系統，需提供選擇依據。建議研究者采用學齡期兒童情感障礙和精神分裂癥定式訪談問卷(kiddie schedule for affective disorders and schizophrenia for school-aged children-present and lifetime versions，K-SADS-PL)進行評定，確認臨床診斷。在觀察者評定中，研究者可以采用定式訪談或半定式訪談方式從父母/監護人(或教師)處采集信息，獲得對患者的癥狀評估?；谖覈鴮嶋H診療環境及試驗條件，觀察者評定通常由家長/監護人參與，當家長/監護人無法參與時，可以通過教師獲得相關信息。建議采用基于DSM系統開發的、已被廣泛驗證的量表進行觀察者評定，包括：ADHD評定量表(ADHD rating scales，ADHD-RS)父母評分版和教師評分版，或者ADHD篩查量表(Swanson,Nolan and Pelham rating scales，SNAP)父母評分版和教師評分版。

ADHD-RS由DuPaul、Power等人編制，直接來源于DSM的18項癥狀學標準，目前已更新至第四版(ADHD-RS-IV)。該量表包括父母版和教師版，版本內容相同，均由18個條目組成，包括9個注意缺陷條目和9個多動沖動條目，采用四級計分：“無”記0分、“有時”記1分、“經?！庇?分、“總是”記3分。SNAP是由Swanson等人根據DSM中的ADHD診斷標準制定，目前已更新至第四版(SNAP-IV)。該量表包括父母版和教師版，版本內容相同。根據條目數不同，分為18個條目的SNAP-18、26個條目的SNAP-26，以及更多條目的SNAP-40和90等。SNAP-18的條目來自DSM中18條診斷標準；SNAP-26包括3項因子分：注意力不集中(條目1～9)、沖動/多動(條目10～18)、對立違抗(條目19～26)；SNAP-40包括9項因子分：注意力不集中、沖動/多動、對立違抗、品行障礙、焦慮、抑郁、抽動障礙、學習問題、人際關系。量表采用四級計分：“從不”記0分，“偶爾”記1分，“經?！庇?分，“總是”記3分。這兩個量表在評估維度方面有重疊，表現在“注意力”和“多動沖動”的評估條目完全相同，均來自DSM中18條診斷標準，用于評估ADHD癥狀。相比于ADHD-RS，SNAP還增加了對共患病、功能損害、精神病性癥狀等的評估。這兩個量表均已廣泛應用于在境內外開展的兒童ADHD藥物臨床試驗中，且其中文版(父母版和教師版)已被證實具有可靠的信效度。為確保對療效變化進行敏感觀察，通常會選擇基線時疾病達到一定嚴重程度的患者，例如：ADHD-RS-IV量表，男性總評分≥25分和女性總評分≥22分；SNAP-IV-18量表總評分≥26分。當疾病亞型與臨床研究目的相關時，可以考慮在方案中事先規定亞型的基線評分。

其他篩選標準還包括：功能評定量表，例如：Weiss功能缺陷量表，臨床總體印象量表-疾病嚴重度(clinical global impressions scale,CGI-S)≥4分，并排除合并其他精神神經障礙，如焦慮、抑郁、精神發育遲滯、人格障礙、癲癇等，或可能影響患者情緒行為的嚴重軀體疾病，可能增加受試者安全性風險的疾病也應排除，如先天性心臟病史或心臟手術史、一級親屬40歲以下猝死家族史、勞累時異于同齡人的呼吸急促或暈厥、心悸、心律失常、心源性胸痛病史等。

2.2.2試驗設計

短期療效試驗：建議ADHD藥物在批準上市前提供至少6周的短期療效研究證據?？紤]到ADHD疾病病因學和病生理特點的復雜性，以及應用主觀評估工具進行療效評估的多因素影響，對于全新作用機制的ADHD新藥，建議至少開展2項隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組設計的臨床試驗，對短期臨床療效進行確證及重復性驗證。對于與已上市ADHD藥物具有相同作用機制的新化合物，建議至少開展1項隨機、雙盲、三臂(安慰劑對照、陽性藥對照)、平行組設計的臨床試驗，以證明試驗藥的短期療效優于安慰劑和陽性藥，或者短期療效非劣效于陽性藥但安全性優于陽性藥或與陽性藥相當。根據藥動學研究結果及劑量探索結果，在確證性試驗中進行適當的年齡段劃分，常見的劃分方式為“6歲至12歲”和“13歲至不滿18歲”兩個年齡段。如果藥物在不同年齡段兒童中的藥動學特征沒有明顯差異，且沒有與年齡相關的特殊安全性風險時，也可以考慮不進行年齡段劃分，但需要關注不同年齡段受試者的分布，試驗結果應能夠為不同年齡段受試者提供充分的安全性和有效性研究證據。

長期療效試驗：建議至少在1項試驗中進行至少6個月的維持療效觀察，提供維持療效研究證據。6個月并非強制規定的截止時間點，建議根據藥物特征和研究目的，確定合理的觀察期。一般有以下兩種設計方法：① 平行對照試驗：可以是短期療效試驗的延續，即擴展期試驗。試驗的主要療效指標與短程試驗相同，脫落率和復發率應作為關鍵次要療效指標。② 隨機撤藥試驗：隨機撤藥試驗分為兩個試驗階段。第一個階段所有受試者均服用試驗藥物，采用開放、非對照設計，建議持續治療時間能夠充分識別達到應答標準的受試者。隨后進入第二個階段，將治療有效的患者隨機分入試驗藥物組或安慰劑組，觀察兩組的復發情況。

長期安全性試驗：按照ADHD臨床診療常規，服藥期通常超過1年，且至少在癥狀和功能完全緩解1年以上，才嘗試停藥。因此，除了在短期和長期療效試驗中獲得的安全性證據之外(還包括Ⅰ～Ⅱ期試驗數據)，建議提供在兒童患者中觀察期至少1年的長期安全性研究數據。樣本量參考ICH E1制定。在藥品批準上市后，建議進行長期安全性隨訪研究，并在首個再注冊期內，按年度提交研究報告。

2.2.3評估指標

有效性評估：① 主要療效指標：目前，無論是在臨床診療中還是在藥物臨床試驗中，對ADHD嚴重程度及藥物療效的評估尚缺乏可靠的客觀指標。使用經過驗證的、具有良好信效度的量表是目前通行的評估方法?？梢圆捎肁DHD-RS量表(父母評分)或SNAP量表(父母評分)進行主要療效終點評估，以治療觀察終點相對于基線的量表評分變化值作為主要統計學分析對象，其統計學分析結果作為評價藥物療效的最主要依據。如果同時使用這兩個量表進行療效評估，應在試驗方案中說明以哪個量表評分作為主要療效指標。除以上兩個量表之外，還有其他可用于評估ADHD癥狀的量表工具，若申請人計劃選擇其他量表作為主要療效指標評估工具，需提供選擇依據。針對主要療效指標的試驗結果，在評估統計學顯著性的基礎上，還需評估結果的臨床意義，具有臨床意義的療效是獲益/風險評估的重要依據。② 次要療效指標：根據研究目的、藥物特征和適應癥特點等，選擇次要療效指標及相應評估工具，如功能評定量表、臨床總體印象量表、生活質量評價量表等。在長期療效試驗中，患者功能的改善情況應被重點關注，應將功能評定量表評定設計為關鍵次要療效終點。建議將ADHD-RS和/或SNAP的因子分，以及基于ADHD-RS和/或SNAP計算的有效率納入次要療效指標分析。有效通常代表出現了有臨床意義的療效。有效率通常以主要療效指標(量表評分)變化率≥50%(或≥40%)的受試者百分比來定義。如果使用其他“有效率”定義，應在試驗方案中闡明定義并提供依據。

安全性評估：在ADHD藥物臨床研究中，需重點關注的安全性評估指標包括但不限于：生命體征異常、心臟毒性(QT間期延長)、內分泌系統不良反應(身高、體重、性成熟、激素水平變化等)、中樞神經系統不良反應(困倦、失眠、情緒不穩、焦慮、精神病性表現、食欲減退、自殺風險、藥物依賴或成癮風險、反跳和撤藥反應等)、腦電圖異常。長期安全性研究中，應重點監測藥物對大腦和身體發育的影響。

2.3 特殊考慮

4歲至不滿6歲兒童ADHD患者試驗：如前所述，如果計劃納入不滿6歲的兒童患者，需提供充分的依據。建議在至少已獲得了6歲至12歲兒童患者完整充分的短期療效證據后，再考慮擴展至更低年齡段兒童應用。計劃開展4歲至不滿6歲兒童患者試驗的企業，需提前與藥品審評中心進行溝通?？紤]到臨床癥狀表現、治療目標以及患者對藥物的反應可能存在差異，低齡患者需要的給藥方案及安全性特征可能有所不同，因此，6歲及以上兒童患者的臨床研究數據無法完全外推至4歲至不滿6歲兒童患者。需單獨開展4歲至不滿6歲兒童患者的試驗，不建議在6歲及以上兒童患者試驗中同時納入4歲至不滿6歲的兒童患者。

擴展成人ADHD適應癥：ADHD起病于童年期，60%～80%可持續至青少年期，約50%可延續至成年(≤65歲)。因此，在臨床實踐中，成人ADHD也存在用藥需求。成人ADHD適應癥可以在兒童ADHD適應癥獲批后，通過擴大適應癥的方式申報，或者在獲得了較為完整的兒童ADHD安全性和有效性研究證據后，再考慮成人ADHD適應癥的研發。由于臨床給藥方案(劑量遞增速度及程度、最大劑量等)在成人和兒童ADHD患者中可能不同，臨床研究中應特別關注藥物在不同人群中的藥動學差異。兒童ADHD適應癥與成人ADHD適應癥的臨床研究證據不可進行完全外推。若首先開展了完整充分的兒童ADHD適應癥的臨床研究，且達到批準兒童患者使用的注冊標準時，可以僅開展成人ADHD患者短期療效試驗，維持療效和1年及更長期安全性試驗可以作為上市后研究要求。

安慰劑的使用：采用安慰劑對照應當謹慎。在ADHD臨床試驗中，設計安慰劑對照是最佳選擇時，才考慮使用安慰劑。通常，短程試驗不會造成可預期的嚴重后果或不可逆的傷害，因此可以采用安慰劑對照。應結合藥物作用機制及可能的潛在風險，在安慰劑對照的臨床試驗中，嚴格執行試驗方案規定的退出與終止程序，最大程度地降低受試者風險。

數據和安全監察：臨床試驗數據監察委員會(Data Monitoring Committee，DMC)也稱為數據和安全監察委員會(Data and Safety Monitoring Board，DSMB；Data and Safety Monitoring Committee，DSMC)，由一組具備相關專業知識和經驗的與試驗無任何利益關系的專業人員組成，定期對試驗數據進行分析評價。其職責是：確保受試者安全和利益；確保試驗的完整性和可信性；及時、準確地將試驗結果反饋到申辦方。兒童精神疾病患者屬于弱勢群體，為保證受試者權益，確保試驗的完整性和可信性，建議在ADHD創新藥臨床研究中建立DMC。

客觀檢測指標的應用：鑒于ADHD疾病病因學及病生理特點的復雜性，迄今為止，還沒有用于篩查或癥狀評估的客觀檢測指標被廣泛認可或被推薦使用在藥物臨床試驗中，但是，相關研究與探索已在逐步開展。隨著知識與技術的發展，在有合理依據的前提下，可以考慮將客觀檢測指標納入ADHD藥物臨床研究中。

3 結語

近年來，隨著系列改革政策的出臺，兒童用藥的研發越來越受到重視。ADHD屬于兒童常見精神障礙，但目前批準用于ADHD的藥物十分有限，仍然存在未被滿足的臨床用藥需求。為鼓勵和推動ADHD藥物研發、規范臨床研究設計，國家藥品監督管理局藥品審評中心于2021年9月發布了《注意缺陷多動障礙(ADHD)藥物臨床試驗技術指導原則(試行)》，旨在為ADHD創新藥研發策略提供技術支持。

我國ADHD藥物研發處于起步階段，藥物臨床研究策略尚需隨著經驗的積累逐步完善。在此過程中，藥品研發企業、臨床研究單位及監管機構應展開積極溝通與交流，以建立更廣泛的共識。