芳香化酶抑制劑在男科疾病治療中的臨床應用

楊 珂 穆 穎 綜述 王璟琦 審校

1.山西醫科大學第一臨床醫學院（山西 太原 030001）；2.山西醫科大學第一醫院泌尿外科（山西 太原 030001）

芳香化酶（Aromatase），即雌激素合成酶，是雌激素生物合成中的唯一限速酶。該酶位于雌激素生成細胞的內質網中，由CYP19A1基因編碼合成，影響機體內雌雄激素的平衡。雌二醇（E2）在維持骨量、骨骺閉合、促性腺激素分泌反饋中起著重要作用，E2過量產生會導致患者性早熟、骨齡超前、男性乳房發育等。芳香化酶抑制劑（Aromatase Inhibitor，AI）在與芳香化酶特異性結合后，抑制了雄烯二酮、睪酮（T）向雌酮（E1）、E2的轉化，導致雌激素水平降低，用來治療由于E2水平升高所導致的相關疾病。

一、芳香化酶抑制劑

AI能特異性與芳香化酶結合，導致芳香化酶失活,阻斷芳構化反應,抑制雌激素生成。AI分為甾體類和非甾體類兩種。甾體類芳香化酶抑制劑，如福美司坦和依西美坦，通過模擬底物雄烯二酮，抑制了芳香化酶的活性。非甾體類芳香化酶抑制劑，例如：阿那曲唑和來曲唑通過與酶的血紅素鐵結合來抑制酶的活性。

第一代AI（例如氨基谷氨酰胺）相對較弱并且沒有特異性。他們在阻止生成芳香化酶的同時可以阻止其他類固醇生成酶。

第二代AI（如福美司坦）與寬纓酮聯合使用可以抑制芳香化酶，增強特異性抗體對腫瘤細胞的抑制作用。

第三代AI（如來曲唑和阿那曲唑）更加高效，不會抑制其他相關的酶。它們具有良好的耐受性，除對雌激素代謝有影響外，臨床使用中與絕經后婦女的主要副作用無關。據報道，雖然阿那曲唑和來曲唑對芳香化酶的抑制作用接近100%，但男性服用這些抑制劑不會完全抑制血漿E2水平。在男性患者中，第三代AI會使血漿E2/T的比例降低77%[1]。這個發現可能與T的高血漿濃度有關。T是成年男子合成E2的主要前體，由于對芳香化酶的抑制作用是劑量依賴性的，因此與脂肪和肌肉組織相比，芳香化酶抑制劑在睪丸中的抑制作用較小、芳香化酶活性更高，睪丸中的T與來曲唑的摩爾比也高得多。這說明AI不完全抑制男人體內的T。這種不完全的抑制作用可以被認為是有利的，因為它可以防止雌激素的過度減少，以及可能產生的不良影響。

二、雌二醇在男性機體內的作用

最近15年中，E2在男性機體內的作用被人們了解的更加全面，E2是身體產生的最強的雌激素。它是由T或E1分別通過芳香化酶或17β-羥基類固醇脫氫酶產生。男性總E2生產率估計約為35-45μg/d（0.130-0.165μmol），其中約20%直接由睪丸產生。E2在維持骨量、促進骨骺閉合、促性腺激素分泌反饋、調節性欲、勃起功能和精子生成中起著重要作用[2,3]，在由于CYP19A1基因突變所導致雌激素缺乏的男性患者身上，E2的作用更加凸顯。該類患者有骨密度偏低和骨骺未閉合，并且具有促性腺激素和T水平高的特點。與之對應，E2水平高與骨骼、男性乳房發育過早，性腺激素和T水平過低有關。因此，AI作為一種潛在的治療方法，用于治療許多內分泌疾病，包括骨骼發育過早、遲發性性腺功能減退（LOH）和男性乳房發育。

三、芳香化酶抑制劑在男性小兒及青春期疾病中的應用

（一）身材矮小

有關研究表明，應用第三代AI治療特發性矮小、生長激素缺乏癥或體質性青春發育延遲的男性患兒，在不影響其青春期正常發育的同時，可有效延緩其骨成熟，使患兒成年身高有效增加[4]。McGrath N等人在一項研究中發現[5]，AI可以改善短期生長結果，目前尚無證據支持最終成年身高的增加，并且接受來曲唑治療的患兒中，45%出現了輕微的椎骨形態異常。

（二）先天性腎上腺皮質增生癥

AI也被用于治療先天性腎上腺皮質增生癥患兒，患兒由于骨齡超前、有骨骺提前閉合傾向引起身材矮小。有研究表明該治療對患兒成年身高可產生積極影響[6]。但是AI對先天性腎上腺皮質增生癥患兒身高的作用還需進行更多前瞻性研究以明確。

（三）睪丸大細胞鈣化性支持細胞瘤

患有睪丸大細胞鈣化性支持細胞瘤的患兒會同時合并有異常性早熟及男性乳房發育。應用AI治療該類患兒，可有效抑制其乳房發育及減慢骨齡異常增長。在總結多例睪丸大細胞鈣化性支持細胞瘤患者臨床接受AI的治療案例后[7]，認為AI可有效改善臨床表現，因此，對于該類患者而言，阿那曲唑治療可能是替代睪丸切除術的有效方法之一。但是還需要更多的臨床研究來證明。

（四）家族性高睪酮血癥患兒

常染色體顯性遺傳病家族性高睪酮血癥的患兒臨床表現多出現于1～4歲，出現生長過快，骨齡超前，患兒黃體生成素（LH）和促卵泡激素（FSH）為青春期前的正常水平，但其T水平高。有臨床報道該類患兒接受阿那曲唑、比卡魯胺、醋酸曲普瑞林聯合治療后[8]，T水平逐漸降低，身高發育逐漸正常。

（五）芳香化酶過量綜合征

芳香化酶過量綜合征是由CYP19A1基因過度表達引起的常染色體顯性遺傳病?；純号R床表現為青春期前或圍青春期的男性乳房發育、骨齡超前和成人身材矮小。臨床報道一例診斷為芳香化酶過量綜合征的8歲男性患兒[9]。醫生應用來曲唑聯合生長激素經過8月的治療，其身高從137.7 cm增加到144 cm，且骨齡未進一步超前。該報道提示AI聯合生長激素治療方案可作為治療芳香化酶過量綜合征患者的方法之一。

四、芳香化酶抑制劑在成年男性疾病中的應用

（一）遲發性性腺功能減退（LOH）

中老年男性，隨著年齡增加，睪丸內分泌功能減退，體內雄激素水平可能會持續、緩慢下降，導致患者出現性欲減退、勃起功能障礙等臨床表現。在一項臨床研究中[10]，與對照組相比LOH組體重指數（BMI）、E2/T顯著升高，而T、睪酮分泌指數（TSI）顯著降低。T減少顯然與男性性欲低下有關[11]。此外，在男性芳香化酶缺乏和性腺功能減退患者的病例報告中，需要E2和T來增加性欲，然而，這兩種激素都不能單獨發揮作用，這表明E2在低T環境下的性欲調節中起著必要的作用[12]。Finkelstein等人研究了T和E2對男性性功能的影響[15]。他們發現，當芳構化受到抑制時，服用含或不含芳香酶抑制劑的T會顯著損害性功能。Ramasamy等人的一項研究表明[14]，當T水平大于300 ng dl-1且E2水平大于5 ng·dl-1時，接受補充T治療的男性的性欲會增加。更令人信服的是，在血清T＜300 ng·dl-1的男性中，當E2水平＞5 ng·dl-1時，性欲明顯更高。此外，當T水平低的患者接受來曲唑(一種有效的芳香酶抑制劑)治療時，性欲降低，這表明E2的完全消除和T/E2比的降低過于嚴重，對男性的性欲產生不利影響[15]。這些研究提供了證據，表明E2和T對于T缺乏的男性的正常性欲都是必要的。臨床上，性腺功能減退男性的性欲對T和E2的依賴性表明，謹慎使用芳香酶抑制劑是有道理的，而且T/E2也有影響。T降低E2升高會影響到男性勃起功能，或許AI在男性勃起功能障礙患者的臨床治療中具有潛在的前景[12]。

（二）病態肥胖

隨著男性體重指數增加，受試者的外周雄激素芳香化得到增強。肥胖男性顯示血漿E2濃度明顯增加和T濃度降低[18]。對不育和肥胖男性的研究發現[19,20]，E2/T水平升高與睪丸和脂肪組織中芳香化酶的高表達有關，并且間接證實AI可以降低E2/T和升高血清T水平。

在三項小型研究中，來曲唑或睪丸內酯適用于病態肥胖的男性，明顯改善患者的T水平[21,22]。通過治療使所有患者的T水平正?；?，同時抑制了已經升高的E2水平。E2/T比率的這種正?；怯欣?，因為T對雌激素受體b的表達具有抑制作用，而雌激素受體b在E2水平高的情況下，可以抑制葡萄糖轉運蛋白-4（GLUT-4）的作用，導致胰島素不敏感。案例研究描述了一個病態肥胖的不育男性患者，用阿那曲唑治療后，垂體-睪丸軸恢復正常，精子產生和受精率顯著改善[23]。然而，T水平也會因體重減輕而改善，這是T水平低的肥胖男性的首選干預措施。

（三）男性乳房發育乳腺癌

AI被廣泛地用于絕經后婦女的激素反應型乳腺癌，是由于AI的抑制作用會導致腫瘤雌激素濃度的急劇降低[24]。由于男性乳房發育是由雄激素和雌激素作用之間的不平衡引起，因此，臨床試驗測試AI是否可以成為治療男性乳房發育的一種方法。然而，與安慰劑相對比，連續使用阿那曲唑治療6個月并沒有使患者臨床癥狀顯著改善[25]。在一組用比卡魯胺（一種雄激素拮抗劑）治療的前列腺癌患者中也研究了阿那曲唑，每天1 mg的劑量似乎對預防男性乳房發育有輕微的作用。但是，他莫昔芬在預防男性乳房發育方面更為有效[24,25]。由于這些臨床結果不令人滿意，目前不建議將AI作為男性乳房發育的一線治療藥物。在絕經后患有乳腺癌的婦女中，長期使用強效AI可使循環E2水平降低88%，但同時也對骨骼產生不良影響[26,27]。由于接受治療的男性體內的雌激素水平高得多，因此對于男性患者是否同樣適用尚待確定。

（四）男性不育癥

芳香化酶活性增強會導致男性體內雄激素過度向雌激素轉化，造成雌激素濃度過高、雄激素濃度過低，因為外周血中雌激素濃度升高對下丘腦-垂體-性腺軸（HPG軸）有負反饋抑制作用，可導致垂體分泌FSH和LH減少，這種狀況會損害睪丸的生精功能，造成生精功能障礙。

2017年Shoshany等人的研究得出了相關結論[28]。作者報道了78例E2/T比值偏高的生精功能障礙患者，口服阿那曲唑每天1 mg，療程4月。治療結束后95.3%的患者的E2/T比值得到降低，其中有18例少精子癥的患者精子濃度和活動精子總數得到提高，而且相關性分析顯示活動精子總數增加的幅度與E2/T比值的改善幅度正相關。從以上臨床研究可以看出，AI對E2/T比值偏高的生精障礙患者的作用是顯著的，大多數E2/T比值過高的生精障礙患者中能從AI治療中獲益。

而2018年的一篇報道則將AI治療生精障礙的適用范圍推廣到E2/T比值正常的患者群[29]。作者納入了15例E2/T比值接近正常的嚴重少精子癥患者（精子濃度＜5×106/ml），予來曲唑每天2.5 mg連續治療4月。治療結束后患者的平均精子濃度上升了5.5倍，E2/T比值顯著下降。因此作者認為，來曲唑同樣能夠用于治療E2/T比值正常的少精子癥患者，改善其生精功能。

五、展望

多年來，試驗證據逐步積累，E2在男性身體中起著獲得和維持骨量，對骨骺的閉合以及促性腺激素釋放、性欲、勃起功能和精子生成都具有調控作用。AI治療的矮小身材男性患兒，其目前臨床療效仍需進一步探索。治療睪丸大細胞鈣化性支持細胞瘤、家族性高睪酮血癥和芳香化酶過量綜合征等都有著療效，包括：控制患兒性成熟進展，使患兒身高恢復正常發育。而AI對于先天性腎上腺皮質增生癥的應用還需要更多臨床試驗以明確。AI同樣在成年男性患者中有著顯著的臨床進展：對于LOH、病態肥胖及男性不育癥等有著不錯的臨床效果。對于目前推薦使用雄激素治療的男性中，雄激素水平確實很低的男性來說，AI是否能夠充分刺激雄激素的產生還存在疑問。并且對于T水平低的男性患者，使用AI可能會對性欲產生不利影響。AI對于男性勃起功能障礙的治療效果仍需進一步臨床驗證。盡管最近在男性使用AI進行的大多數研究并未顯示出對骨骼長期骨骼安全的重大有害影響，但仍然值得關注。

關鍵詞：芳香酶抑制劑；男性疾病

doi:10.3969/j.issn.1008-0848.2021.05.017

中圖分類號 R347.91;R459.1;R698.2