肌松藥在喉返神經監測甲狀腺手術中的應用進展

劉 迪 堯永華

廣州醫科大學附屬腫瘤醫院麻醉科，廣東廣州 510000

喉返神經損傷是甲狀腺切除術后嚴重且常見的并發癥，其發生率為3%～10%[1-2]。單側喉返神經受到損傷會出現聲音嘶啞或者失聲，雙側喉返神經損傷則會出現呼吸困難，甚至窒息死亡，嚴重影響患者的生活質量，容易引發醫療糾紛[3]。導致喉返神經受損的因素包括：甲狀腺腫瘤的性質（良性或惡性）、手術的方式（甲狀腺單側腺葉切除術或全葉切除術），外科醫生的經驗和手術技術（能否對喉返神經進行識別并解剖）等密切相關，并隨著手術難度的加大而發生率增高[4]。尤其是惡性腫瘤晚期或二次手術的患者，由于組織粘連或神經解剖結構變異性等情況喉返神經辨識變得十分困難[3]，即便經驗豐富的外科醫師能夠通過肉眼辨識喉返神經，也難免會發生神經損傷的不良事件。使用術中神經監測（intraoperative neural monitoring，IONM）技術相較于單純直視下的操作，更有助于對喉返神經進行識別并監測神經的功能，降低甲狀腺術后喉返神經損傷的發生率[5-6]。

目前甲狀腺手術多采用氣管插管全身麻醉，肌松劑應用類型或劑量不當會導致神經信號監測失敗[7]，干擾IONM，使術者做出錯誤的判斷，影響手術的正常進程。近年來應用在甲狀腺術中喉返神經監測的肌松管理方案包括：①不使用肌松藥；②使用去極化肌松藥-琥珀酰膽堿；③單次使用一定量的非去極化肌松藥；④羅庫溴銨聯合舒更葡糖鈉。本文就肌松藥在喉返神經監測甲狀腺手術中的應用作一綜述，旨在探究甲狀腺手術中喉返神經監測的肌松管理辦法。

1 不使用肌松藥

為了完全避免肌松藥對IONM 的干擾，有麻醉方案選擇在圍術期不使用任何肌松藥。在麻醉管理中無肌松藥的方案面臨的主要困難是氣管插管難度加大和術后上呼吸道并發癥增加。雖然Nakanishi 等[8]應用McGRATH MAC 可視喉鏡輔助氣管插管，使用肌松藥和未使用肌松藥術后24、48 h 的上呼吸道并發癥發生率未見明顯不同，但是Combes 等[9]使用直接喉鏡直視下插管，對麻醉誘導期使用或不使用肌松藥行氣管插管的患者進行對比觀察發現，給予肌松藥患者的插管條件良好，而未給予肌松藥組困難插管更為常見；術后2 h 和24 h 隨訪，未使用肌松藥患者的上呼吸道并發癥更為常見；不良血流動力學事件如低血壓、心動過緩的發生率也更高。與一般人群相比，甲狀腺手術的患者由于甲狀腺腫大或癌癥侵犯等原因，困難插管的發生率升高5.3%～24.6%[10-11]，更加大了無肌松氣管插管的難度。此外，值得注意的是不同于常規氣管導管，IONM 使用的肌電圖導管其構造更為復雜，在沒有肌松藥時，實現氣管導管電極與聲帶的最佳對位更為困難。有試驗證明[12]，對于需要接受甲狀腺切除IONM 的患者使用影像式插管通條，2.7%的患者發生插管困難，而在使用直接喉鏡時6.5%的患者發生困難插管。使用影像式插管通條有助于減少肌電圖導管插管困難的情況。但在該試驗中，氣管插管前使用了肌松藥。目前，尚無報道證明在未使用肌松藥的情況下，使用視頻喉鏡可以降低肌電圖導管插管困難的發生率。

因此，雖然無肌松藥的麻醉可以完全排除對喉返神經監測的干擾，但該方法對麻醉醫師的氣管插管操作能力要求較高，未系統培訓的麻醉醫師行無肌松藥氣管插管，氣道損傷的風險較高，不建議作為常規麻醉方案[13-15]。

2 使用去極化肌松藥琥珀酰膽堿

對于需要IONM 的手術來說，琥珀酰膽堿是一個較好的選擇，其優點是起效快速且肌松持續時間短暫[16]。Lu 等[17]比較了琥珀酰膽堿和羅庫溴銨對喉肌恢復情況的影響，琥珀酰膽堿組（1.0 mg/kg）和1倍95%有效劑量（ED95）羅庫溴銨組（0.3 mg/kg）的喉肌電圖信號在半個小時內完全恢復至基礎水平，而2倍ED95羅庫溴銨組（0.6 mg/kg）給藥1 h后喉肌電圖信號尚未完全恢復；琥珀酰膽堿組肌松恢復80%所需的時間為（19.7±1.5）min，1倍ED95羅庫溴銨組肌松恢復80%所需的時間為（16.3±2.5）min，2倍ED95羅庫溴銨組肌松恢復80%所需的時間為（29.3±5.7）min。由此可見，與2倍ED95羅庫溴銨組相比，琥珀酰膽堿組和1倍ED95羅庫溴銨組的肌松持續時間明顯縮短。但由于琥珀酰膽堿的一些嚴重不良反應如心律失常、高鉀血癥和惡性高熱癥等限制了其在臨床中的使用[18-19]。

3 非去極化肌松藥

《甲狀腺及甲狀旁腺手術中神經電生理監測指南（中國版）》[20]推薦在麻醉誘導時選擇短效或中效肌松劑，并且要使用小于常規麻醉用量的中效肌松藥，指南建議應用1倍ED95中效非去極化肌松藥，神經監測結束前應避免追加肌松藥。

3.1 使用單次插管劑量的非去極化肌松藥

與琥珀酰膽堿比較，非去極化肌松藥的藥物安全性更高，然而非去極化肌松藥的持續時間在個體之間存在較大的差異性，具有不可預測性。既往報道中，從注射肌松藥到V1信號測量需要30～70 min[21-22]（喉返神經監測中按照監測時間的先后分為：V1信號、R1信號、R2信號、V2信號）。因此，在初次神經刺激時可能存在因肌松恢復不足而導致無信號產生的風險。

Yu 等[21]在患者麻醉誘導時分別應用維庫溴銨1.0 mg/kg 和順阿曲庫銨0.15 mg/kg，給藥30 min后，順阿曲庫銨組的肌顫搐（TW）比值及喉肌電圖陽性率高于維庫溴銨組；給藥50～70 min后兩組患者的喉肌電圖陽性率到達100%，但維庫溴銨組的喉肌電圖信號顯著低于順阿曲庫銨組，提示在肌松持續時間方面順阿曲庫銨比維庫溴銨更短，更加適用于甲狀腺手術神經檢測。Chu 等[22]在分別注射0.5 mg/kg 的羅庫溴銨和阿曲庫銨于麻醉誘導時，兩組受試者的V1和V2信號均成功采集，兩組肌松藥給藥至V1信號測量間隔時間均超過60 min，V2信號的幅度均大于V1信號。雖然，以上研究表明在神經監測中使用單劑量的中效肌松藥如羅庫溴銨或順阿曲庫銨是可行的，但可能會延長肌電信號的監出時間，并且肌電信號的幅度也可能會較低。

3.2 羅庫溴銨在神經監測中的應用

羅庫溴銨是一種廣泛應用于全身麻醉的非去極化中效肌松藥。相比于阿曲庫銨及順阿曲庫銨，羅庫溴銨的起效更快、持續時間更短。不同劑量的羅庫溴銨已應用于甲狀腺切除術IONM 手術中。Han 等[23]研究發現，使用1.0～2.0倍ED95羅庫溴銨的患者相比使用0.5倍ED95羅庫溴銨的患者氣管插管條件更好；0.5 及1.0倍ED95組的IONM信號振幅穩定性更強且符合神經監測的標準。劉溪等[24]研究也發現在麻醉誘導氣管插管過程中，靜脈注射1倍ED95羅庫溴銨的患者，其氣管插管用時比靜脈注射2倍ED95的患者更久，術中體動的次數也顯著增加。在臨床應用中也發現，由于患者存在個體差異等原因，使用1倍ED95的羅庫溴銨時仍有可能發生肌松藥未代謝完全而影響IONM。另外，由于術中未追加肌松藥，可能會導致患者頸部肌肉張力增高，在使用電能量手術器械時還容易造成肌肉抽搐，這些均可能會增加甲狀腺手術頸部淋巴結清掃術中麻醉和外科操作的困難[25]。

3.3 羅庫溴銨聯合舒更葡糖鈉

為了促進術中肌松恢復和監測神經信號，臨床上也計劃使用肌松藥物拮抗劑。目前新斯的明為最常用的肌松拮抗劑之一，新斯的明屬于膽堿酯酶抑制劑，可以拮抗部分非去極化肌松藥的效應。此類藥物暫時抑制分解乙酰膽堿的乙酰膽堿酯酶，增加神經肌肉接頭部乙酰膽堿的濃度，促進神經肌肉興奮傳遞恢復正常。然而膽堿酯酶抑制劑對于深度肌松的逆轉和肌松藥給藥后即刻拮抗無效，并且如果術中使用吸入性麻醉劑如七氟醚和異氟烷，其拮抗效果會降低。

舒更葡糖鈉是一種修飾后的γ-環糊精。作為新型的特異性肌松拮抗劑，舒更葡糖鈉主要可以快速拮抗氨基甾類肌松藥，如羅庫溴銨和維庫溴銨。Flockton等[26]研究中，對比了新斯的明逆轉順阿曲庫銨和舒更葡糖鈉逆轉羅庫溴銨的時效差異，發現麻醉誘導時靜脈注射0.6 mg/kg 的羅庫溴銨或0.15 mg/kg 的順阿曲庫銨，當T2再出現時注射2.0 mg/kg 舒更葡糖鈉至四個成串刺激（train of four stimulation，TOF）值恢復至0.9 的時間為1.9 min，T2再出現時注射50 μg/kg 新斯的明至TOF值恢復至0.9 的時間為9.0 min，表明使用舒更葡糖鈉拮抗羅庫溴銨明顯迅速于新斯的明逆轉順阿曲庫銨。

Empis de Vendin 等[27]在麻醉誘導時使用單次插管劑量的羅庫溴銨，在測量V1信號時，若信號低于100 μV或神經刺激無反應則給予舒更葡糖鈉進行肌松拮抗，結果顯示，僅有12.5%的患者需要使用舒更葡糖鈉進行肌松拮抗，而這些患者的體重指數（BMI）相對較高，如果按照這部分患者的理想體重來計算，麻醉誘導時應用的羅庫溴銨劑量相對較大。然而Namizato 等[28]研究中麻醉誘導使用羅庫溴銨0.6 mg/kg，監測V1信號后使用舒更葡糖鈉進行拮抗，然后重復刺激迷走神經獲得V1’信號，羅庫溴銨給藥46 min后可以測得V1信號，拮抗后測得V1’信號的振幅增加，說明在V1 測量時仍有少量的肌松殘余。提示如果IONM 開始在45 min 之前或V1信號低于100 μV仍需進行肌松拮抗，提示IONM 術中使用舒更葡糖鈉可能更好地恢復肌力，保障IONM 的實施。

然而，舒更葡糖鈉在IONM 中應常規使用還是選擇性使用，以及具體給藥劑量仍存在爭議[27，29-30]。有研究[29]在開始切皮時靜脈注射舒更葡糖鈉2 mg/kg 可以快速逆轉羅庫溴銨（0.6 mg/kg）的肌松作用，并且還能保證所有患者手術早期喉肌電圖表現為陽性高振幅。Donmez 等[30]在完全暴露迷走神經后，注射舒更葡糖鈉2 mg/kg，在短時間內也可測得陽性高振幅的迷走神經信號。此外，另一項回顧性研究中[27]，采用選擇性舒更葡糖鈉方案，即初次刺激迷走神經未得到神經電信號或信號幅度低于100 μV時，使用舒更葡糖鈉，結果約有12.5%的患者需要使用肌松拮抗，并且拮抗后均獲得了陽性的迷走神經信號。何志斌等[31]探究舒更葡糖鈉在甲狀腺癌根治IONM信號快速恢復的半數有效劑量（ED50）研究中也發現，麻醉誘導及維持時均使用羅庫溴銨，需要行神經監測時，停止泵注羅庫溴銨，采用序貫法靜脈注射舒更葡糖鈉，初始劑量為2 mg/kg，該研究計算得出舒更葡糖鈉的ED50為0.98 mg/kg 其95%可信區間為0.94～1.02。提示對于IONM 來說，低劑量的舒更葡糖鈉即可滿足需求。

在甲狀腺手術中喉返神經監測時，肌松藥的應用以不干擾神經電信號的監測為主，所以應重點關注喉內收肌的肌松起效和持續時間。Meistelman 等[32]研究證明，給予羅庫溴銨0.6 mg/kg，喉內收肌比拇內收肌對羅庫溴銨的肌松起效時間較快，持續時間都較短，持續強度較弱。目前，舒更葡糖鈉的給藥劑量和時機主要參考TOF值來判斷[33-34]，即參考拇內收肌的肌松水平而不是喉內收肌。因此，對于喉內收肌來說，舒更葡糖鈉的注射劑量可以低于文獻推薦的2 mg/kg。截至目前，舒更葡糖鈉在甲狀腺手術中喉返神經監測的最適給藥時機以及劑量尚未明確，需進一步探討。舒更葡糖鈉是一種昂貴的產品，由于目前大多數國家醫療保險制度的因素使其應用受到限制[35]，如果低劑量的舒更葡糖鈉即可滿足臨床需求，降低不良反應的發生率，將減少患者的就醫費用，更加符合衛生經濟學的原則。

4 小結

針對甲狀腺手術中喉返神經監測已有多種肌松管理方案，但各有其優缺點。合理使用肌松藥既能夠為麻醉醫師置入肌電圖導管提供良好的氣管插管條件，還能夠不干擾術中喉返神經的監測。