尼妥珠單克隆抗體注射液治療口腔頜面-頭頸部鱗癌專家共識

郭偉 孫沫逸 冉煒 唐瞻貴 李龍江 孫志軍 孟箭 鄭家偉 尚偉 楊凱 龔忠誠0 武和明 席慶 謝衛紅 孔琳 鞠侯雨 任國欣

1. 200011， 上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院口腔頜面-頭頸腫瘤科； 2. 第四軍醫大學口腔醫院口腔頜面外科； 3. 中山大學第一附屬醫院； 4. 中南大學湘雅口腔醫學院； 5. 四川大學華西口腔醫學院； 6. 武漢大學口腔醫院頭頸腫瘤外科； 7. 徐州市中心醫院口腔科； 8. 青島大學附屬醫院口腔頜面外科； 9. 重慶醫科大學附屬第一醫院口腔頜面外科； 10. 新疆醫科大學第一附屬醫院口腔頜面外科； 11. 南京醫科大學口腔醫學院口腔頜面外科； 12. 中國人民解放軍總醫院(北京301醫院)口腔科； 13. 鄭州大學第一附屬醫院口腔頜面外科； 14. 上海市質子重離子醫院

頭頸部腫瘤是臨床常見的惡性腫瘤，包括唇癌、口腔癌、口咽癌、下咽癌及喉癌等。2020 年全球癌癥統計分析報告顯示[1]：頭頸部腫瘤新發病例約75 萬，新增死亡病例約36 萬。而在我國口腔頜面-頭頸部惡性腫瘤形勢亦不樂觀。2015 年中國腫瘤登記處報道[2]：我國唇、口腔、咽部(除外鼻咽)及喉部腫瘤年新發病例7.45 萬例，年死亡病例3.66 萬例。雖然針對口腔頜面-頭頸部鱗癌的診療水平有顯著進步，但5 年生存率仍只有50%左右[3]。

近年來，隨著基因組學、表觀遺傳學等學科的迅速發展，分子靶向治療在腫瘤治療中的地位不斷提升。其中，表皮生長因子受體(epithelia growth factor receptor,EGFR)在多種實體瘤中過表達，其中在頭頸部腫瘤中的過表達比例可達80%～100%[4]。EGFR過表達是導致腫瘤細胞增殖、凋亡抑制并促進腫瘤浸潤轉移的關鍵因素之一，同時EGFR過表達還預示著腫瘤對放療和化療的抵抗性增強，是腫瘤不良預后的關鍵預測性因素[5-6]。因此，EGFR靶向藥物為口腔頜面-頭頸部腫瘤的治療提供了可能。

目前國際上已批準的治療頭頸部腫瘤的靶向藥物有尼妥珠單克隆抗體(單克隆抗體,以下簡稱單抗)和西妥昔單抗，均為抗EGFR單抗。

西妥昔單抗(Cetuximab)為人鼠嵌合單抗，于2004 年被美國食品藥品監督管理局批準其治療晚期頭頸部鱗癌[7]；2020 年被國家藥品監督管理局批準其用于一線治療復發/轉移性頭頸部鱗狀細胞癌。

尼妥珠單抗(Nimotuzumab)是人源化單抗。截至2021 年6 月，尼妥珠單抗已在全球 18 個國家獲批治療頭頸部腫瘤。2008 年NMPA批準尼妥珠單抗與放療聯合治療EGFR表達陽性的III/IV期鼻咽癌。由于其人源化程度高于西妥昔單抗(95%vs70%)，且具有最適親和力，因此尼妥珠單抗具有更好的安全性[8]。而隨著更多臨床研究的開展，尼妥珠單抗在口腔頜面-頭頸部鱗癌中的治療優勢也更加凸顯。

目前尚無相關尼妥珠單抗治療口腔頜面-頭頸部惡性腫瘤的專家共識或臨床指南為臨床醫生提供參考。鑒于此，中國抗癌協會口腔頜面腫瘤整合醫學專委會組織相關專家，通過參考國內外有關尼妥珠單抗治療晚期口腔頜面-頭頸部鱗癌的研究成果，同時結合尼妥珠單抗在我國治療晚期口腔頜面-頭頸部鱗癌的應用現狀，討論并制訂“尼妥珠單抗治療晚期口腔頜面-頭頸部鱗癌的專家共識”。目的在于推廣并規范尼妥珠單抗在晚期口腔頜面-頭頸部鱗癌患者中的臨床應用，進而提高晚期口腔頜面-頭頸部鱗癌患者的生存預后。

1 尼妥珠單抗的作用機制

尼妥珠單抗是一種IgG 1型單克隆抗體，其人源化程度高達95%，且具有高度專一性、半衰期長、選擇性高的特點。尼妥珠單抗的作用機制包括以下幾個方面[9-11]：(1)與EGFR胞外區特異性結合，使其構象發生變化，從而阻斷EGFR與其兩個主要配體(EGF和TGF-α)的結合，抑制EGFR磷酸化，終止信號向胞內轉導；(2)尼妥珠單抗能在G1-S期阻滯細胞周期，具有顯著的抗增殖作用；(3)尼妥珠單抗可介導抗體依賴細胞介導的細胞毒效應(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC)和補體依賴的細胞毒效應(complement dependent cytotoxicity，CDC)等免疫效應，促進NK細胞等效應細胞識別殺滅腫瘤細胞，同時激活經典補體途徑，形成膜攻擊復合物，殺滅腫瘤細胞；(4)尼妥珠單抗與EGFR結合后形成復合體，促進腫瘤細胞表面的EGFR內吞和降解，從而抑制腫瘤細胞增殖并促進腫瘤細胞凋亡，從分子水平逆轉腫瘤細胞的惡性生物學行為。

尼妥珠單抗與正常上皮細胞低表達的EGFR幾乎不結合，與腫瘤組織高表達的EGFR進行特異性雙價結合。此外，尼妥珠單抗的結合解離常數為1×10-9mol/L，與EGFR的親和力更適度。當抗體濃度達解離常數時，腫瘤與皮膚、肝臟等正常組織AUC差值最大。因此，從分子機制上可以看出，尼妥珠單抗具有更高的臨床安全性且靶向作用更強。

2 尼妥珠單抗治療口腔頜面-頭頸腫瘤的臨床依據

2.1 聯合新輔助化療治療頭頸部鱗癌

為了觀察尼妥珠單抗聯合新輔助化療治療頭頸部鱗癌的有效性及安全性，趙曉瑩等[12]以40 例可切除的頭頸部鱗癌患者為研究對象進行了一項前瞻性、單臂研究。40 例患者均采用尼妥珠單抗(400 mg,d1)聯合順鉑(75 mg/m2,d1)和5-Fu(750 mg/m2,d1-5)3 周方案作為誘導治療。2 個周期的誘導治療后予以根治性手術或根治性放療。主要研究終點為腫瘤的客觀緩解率，次要研究終點為病理完全緩解率及治療相關不良反應。研究結果顯示：2 個周期誘導化療后腫瘤緩解率為85%(34/40)。24 例患者發生了影像學降期，其中21 例(52%)達到T降期，8 例(20%)達到N降期。2 例患者出現III～IV度中性粒細胞減少，另外，III～IV度惡心嘔吐、口腔黏膜炎、血小板減少各1 例，II度腎功能不全1 例，I度皮疹1 例。結果提示尼妥珠單抗聯合化療作為誘導治療相較于既往研究數據，能提高可切除頭頸部鱗癌患者的客觀緩解率，同時具有良好的治療耐受性，較大比例的患者通過誘導化療實現了腫瘤降期，從而保存了器官功能。另外，郭偉等[13]對71 例局部晚期頭頸癌患者進行了一項回顧性分析。在該研究中，患者均完成了2～4 個周期的TPF方案(d1，多西紫杉醇 75 mg/m2，d1，順鉑 75 mg/m2，d1-d5，5-Fu 750 mg/m2)及2～8 次的尼妥珠單抗(d1，200 mg/周)治療。結果顯示：71 例患者中，40 例(56%)獲得了相對徹底的手術治療。在治療反應率方面，除去7 例患者無法評價以外，腫瘤達到完全緩解4 例，部分緩解39 例,疾病穩定18 例,疾病進展3 例。不良反應方面，僅有2 例患者出現輕微皮疹，未見其他嚴重不良反應。董頻等[14]也得出了類似的結論：該研究共納入了91 例可切除的下咽鱗狀細胞癌患者，入組患者采用尼妥珠單抗(300 mg 第1天)聯合奈達鉑(90 mg/m2第1天)和5-FU(750 mg/m2第1～5天)3 周方案作為誘導化療，2 個周期誘導化療后行根治性手術及術后放療。該研究的主要研究終點為客觀緩解率，次要研究終點為病理完全緩解率、保喉率和治療相關不良反應。結果顯示：腫瘤的客觀緩解率為86.8%(79/91),其中52 例(57.1%)患者發生了影像學降期,47 例次(51.6%)達T降期，20 例次(22.0%)達N降期。誘導化療(1或2 個周期)后病理完全緩解率為8.8%(8/91),保喉率達77.3%(68/88)。以上研究提示尼妥珠單抗聯合新輔助化療有助于提高頭頸部腫瘤的器官保留率，提高患者的生活質量，讓一些不可手術的腫瘤患者重新獲得了手術機會。這些研究也為尼妥珠單抗聯合新輔助化療治療頭頸部腫瘤提供了有力的證據支持。

2.2 聯合同步放化療治療局晚期頭頸部鱗癌

已有臨床研究表明，與放化療相比，尼妥珠單抗聯合放化療可提高頭頸部局晚期鱗癌患者的生存獲益[15-16]。Reddy等[15]發表了一項關于尼妥珠單抗聯合放療/放化療治療局晚期頭頸部鱗癌的開放、隨機、對照臨床試驗，該研究共入組了92 例晚期不可手術患者(III期或IVa期)，隨機分為第1組(同步放化療)46 例和第2組(同步放療)46 例，將以上兩組受試者進一步隨機分組，第1組隨機分為同步放化療+尼妥珠單抗組(CRT+Nimo組)和同步放化療組(CRT組)；第2組隨機分為同步放療+尼妥珠單抗組(RT+Nimo組)和同步放療組(RT組)，治療方案為放療總劑量60～66 Gy，順鉑50 mg每周1 次(連續6 周)，尼妥珠單抗200 mg/周(連續6 周)。結果顯示：CRT+Nimo組的客觀緩解率(objective response rate，ORR)顯著高于CRT組(100%vs70%，P=0.02)，RT+Nimo組的ORR顯著高于RT組(76%vs37%，P=0.023)，RT+Nimo組與RT組相比降低了24%的死亡風險；合并尼妥珠單抗者(n=46)與未合并者(n=46)相比，中位OS分別為49.38 個月及16.36 個月，組間差異有統計學意義(P=0.012)，合并尼妥珠單抗者比未合并者降低了48%的死亡風險，且安全性良好。來自印度的一項Ⅲ期臨床試驗[16]，對尼妥珠單抗聯合順鉑加同步放療與放療加順鉑治療局晚期頭頸部鱗癌進行了對比。該研究共納入了536 例患者，這些患者隨機1∶1接受根治性放療(66～70 Grays)加順鉑(30 mg/m2)(CRT)或尼妥珠單抗(200 mg)(NCRT)治療，主要終點為無進展生存期；次要終點是無病生存期、局部控制持續時間和總生存期。結果顯示：尼妥珠單抗組可顯著延長患者的PFS、 LRC及DFS，并有改善OS的趨勢，預計加用尼妥珠單抗后患者的死亡風險可降低16%。另外，亞組分析結果顯示：年齡低于60 歲、非口咽癌、IV期患者以及傳統放療模式(非IMRT)加用尼妥珠單抗后PFS及LRC改善程度更大。依據腫瘤部位的生存分析表明，口腔癌、下咽癌患者應用尼妥珠單抗聯合放化療相比其他治療方案生存獲益更顯著，風險比(hazard ratio,HR)分別為0.484和0.294 9。安全性方面，尼妥珠單抗組僅增加黏膜炎的發生率，兩組之間其他不良反應發生率相當，說明尼妥珠單抗的不良反應較輕，耐受性良好。來自新加坡和泰國的一項研究也對尼妥珠單抗聯合放化療治療局晚期頭頸部鱗癌的療效及安全性進行了報道[17]；該研究采用Simon二階段的研究設計，共納入了37 例局晚期頭頸鱗癌患者(III/IV期 HNSCC)。這些患者接受3 個治療周期的順鉑(100 mg/m2，Q3W)及8 周的尼妥珠單抗(200 mg/周，QW)和同步放療治療。主要研究終點為最佳總體緩解率(best overall response，BOR)，次要終點為無進展生存期(PFS)。中位隨訪時間為105.1 個月(95%CI 81.9-115.5)。生存分析結果表明：尼妥珠單抗聯合同步放化療治療局晚期頭頸部鱗癌的中位PFS、中位OS分別為 17.5 個月和63.5 個月，3 年PFS率和3 年OS率分別為40.4%和61.2%。與非口咽癌相比，口咽癌患者具有更長的PFS和OS(3 年PFS率 62.5%vs.22.0%；3 年OS率：81.3%vs.42.2%)。在國內，尼妥珠單抗也積累了較多的臨床研究證據[18-19]。吳事海等[18]發起的一項尼妥珠單抗聯合放化療治療局部晚期頭頸部惡性腫瘤的臨床效果觀察研究中，研究共入組78 名患者，對照組單用根治性同步放化療，每周同步順鉑化療25～40 mg/m2，1 次/周，并行適形調強放療；試驗組在對照組基礎上使用尼妥珠單抗，100～200 mg/次， 1 次/周，共治療6 周。結果顯示試驗組臨床控制率為66.67%、治療有效率為94.87%，高于對照組的臨床控制率43.59%(P<0.05)和治療有效率76.92%(P<0.05)；試驗組1 年生存率為89.74%，明顯高于對照組的53.85%(P<0.01)；2 組不良反應發生率比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。

2.3 聯合化療治療復發/轉移頭頸部鱗癌

尼妥珠單抗聯合化療在治療復發/轉移頭頸部鱗癌方面初現成效。一項來自印度的前瞻性、干預性、非隨機對照研究[20]，對尼妥珠單抗聯合化療治療復發性/轉移性頭頸部鱗癌的療效和耐受性進行了評價。該研究共納入了124 例患者，按1∶1分配到尼妥珠單抗+化療組或化療組。結果表明：尼妥珠單抗+化療組ORR為38.2%，顯著高于化療組19%(P=0.023)。尼妥珠單抗+化療組的疾病控制率(disease control rate，DCR)為74.5%，顯著高于化療組 43.1% (P=0.000 7)；其中位PFS為5.2 個月，顯著長于化療組3.2個月(P=0.009)。顧倩平等[21]對尼妥珠單抗聯合化療(多西他賽-順鉑-氟尿嘧啶)治療晚期口腔癌的短期療效及安全性進行了觀察。該研究共納入了9 例晚期口腔癌患者，采用尼妥珠單抗聯合DCF化療方案：尼妥珠單抗200 mg，每周1 次，連用6 個周期；多西他賽75 mg/m2，第1天；順鉑75 mg/m2，第1天；氟尿嘧啶750 mg/m2，第1～5天，每天持續靜脈輸注8 h。21 d為1周期。短期療效評價結果顯示：該方案的有效率為88.89%，疾病控制率為100%。該研究為尼妥珠單抗聯合化療治療晚期口腔癌提供了參考。王紅等[22]通過對245 例晚期頭頸鱗癌進行回顧性分析也得出了相似的結論。該研究共入組245 例III/IV期晚期頭頸鱗癌患者，經診斷分為原發組和復發組，其中原發組152 例，復發組93 例。所有患者均采用以鉑類為主的化療聯合尼妥珠單抗(100～200 mg/次)進行治療。結果顯示：在原發組中，42 例口咽癌患者總有效率為 81.0%，110 例口腔癌患者總有效率為 45.4%；在復發組中，9 例口咽癌患者總有效率為 44.4%，84 例口腔癌患者總有效率為 27.4%。 原發組中位生存期為 57 個月，復發組中位生存期為 8 個月；治療5 年后，原發組總生存率為47.7%，復發組總生存率為8.0%。其中，皮疹是EGFR抑制劑的主要不良反應，但發生率僅為1.63%。另一項來自2020 年ASCO會議上的研究[23]對尼妥珠單抗聯合化療治療復發/轉移性頭頸部鱗癌的安全性和有效性進行了報道。該研究共納入了2018 年10 月～2019 年10 月診斷為復發/轉移性頭頸部鱗，且不適合行根治性放療或手術的復發/轉移性患者(不包括鼻咽癌)。所有患者采用紫杉醇(75 mg/m2) +順鉑(75 mg/m2)或吉西他濱(1 000 mg/d1,8) +順鉑(75 mg/m2)聯合尼妥珠單抗(200 mg)進行治療。結果表明：尼妥珠單抗聯合化療是一種安全有效的治療復發/轉移性頭頸部鱗癌的方案。經治療，患者中位PFS為5.8 個月，而中位OS可達11.2 個月。另外，在國內開展的多項隨機對照臨床研究也表明[24-26]，尼妥珠單抗聯合化療可顯著改善晚期頭頸部腫瘤患者的抗腫瘤效果、延長生存期。以上研究為尼妥珠單抗聯合化療治療復發性/轉移性頭頸部鱗癌提供了證據。

2.4 聯合放療治療局晚期頭頸部鱗癌

來自古巴的一項尼妥珠單抗聯合放療治療局部晚期(不可切除)頭頸部鱗癌的隨機、雙盲、安慰劑對照的II/III期臨床研究[27]，共納入了106 例局部晚期(不可切除)頭頸部鱗癌患者，其中尼妥珠單抗+同步放化療組54 例，安慰劑+同步放化療組52 例。尼妥珠單抗1 次/周，每次200 mg，共使用8 次。研究結果顯示：尼妥珠單抗聯合放療組完全緩解率59.5%，安慰劑聯合放療組完全緩解率34.2%，尼妥珠單抗聯合放療組完全緩解率顯著高于對照組(P=0.038)。另外，生存分析也顯示,尼妥珠單抗聯合放療組具有明顯的生存獲益，尼妥珠單抗聯合放療組及安慰劑聯合放療組的中位生存期分別為12.5 個月和9.47 個月(P<0.05)。

綜上所述，尼妥珠單抗在口腔頜面-頭頸部鱗鱗癌中具有較好的應用前景。不管是作為新輔助治療方案，還是聯合放/化療及免疫治療，均顯示出了良好的抗腫瘤療效及良好的安全性。

3 尼妥珠單抗在口腔頜面頭頸部腫瘤治療中的用法用量

建議尼妥珠單抗200～400 mg，每周給藥1 次，若無化療禁忌，推薦尼妥珠單抗聯合化療用于頭頸部腫瘤的新輔助治療，推薦尼妥珠單抗聯合放化療/放療用于局晚期頭頸部腫瘤，推薦尼妥珠單抗聯合化療用于復發轉移頭頸部腫瘤。若患者無法耐受化療，則建議單藥治療，可酌情提高單藥用藥劑量。所聯合的化療藥物需為臨床所采用的治療口腔頜面-頭頸鱗癌的一線藥物。根據此原則，專家組建議多西他賽+順鉑/卡鉑+氟尿嘧啶(TPF方案)、多西他賽+順鉑/卡鉑(TP方案)、順鉑/卡鉑+5-Fu(PF方案)方案均可作為目前聯合化療的一線方案，二線治療的化療藥物可選擇甲氨喋呤、博萊霉素、奈達鉑等。其中新輔助化療優先推薦TPF方案，聯合放療或靶向治療優先推薦PF或TP方案[28]。

4 尼妥珠單抗的不良反應及處理措施

尼妥珠單抗不良反應一般較輕，常見不良反應為皮疹，可使用糖皮質激素類藥物靜脈注射或局部涂擦，嚴重者需暫時停藥。其他不良反應較為少見，主要是震顫、發熱、嘔吐、惡心、口干、無力、血壓降低等，大多為I/II級不良反應，可自行緩解，若出現III級以上不良反應，可應用抗組胺藥物對癥進行處理。

5 小 結

目前，EGFR靶向治療已經包括NCCN在內的多個治療指南列為頭頸部鱗狀細胞癌的一線治療，相關研究成果為尼妥珠單抗靶向治療頭頸部鱗癌提供了堅實的基礎。從臨床實踐的情況來看，尼妥珠單抗靶向治療能增強頭頸部鱗癌患者對化療或放療的反應率及遠期療效，且具有良好的耐受性，值得在臨床上進一步進行推廣。雖然已有證據證實尼妥珠單抗在頭頸部鱗癌中的治療作用，但高級別循證醫學證據仍較少，尤其是國內大樣本、隨機、多中心的前瞻性臨床試驗證據較為缺乏。本專家共識旨在進一步推廣和規范尼妥珠單抗在口腔頜面-頭頸部鱗癌患者中的治療，提高患者對治療的反應率、生存獲益及生活質量。隨著新的高級別的循證醫學證據和有關尼妥珠單抗在頭頸部鱗癌中的研究成果的不斷出現，專家委員會將定期更新專家共識，從而更好地適應人民對健康生活的需求[29]。

(聲明： 本共識是參與討論的專家經驗結合文獻而成，僅作為醫療診治活動的參考，不作為任何醫療糾紛及訴訟的法律依據！)