中晚期原發性肝癌中醫臨床用藥特點分析

黃雪 張樹輝

原發性肝癌惡性為發病程度較高的腫瘤之一，治療目標仍以延長患者生存期及減輕臨床癥狀、提高生存質量為主。中醫藥在肝癌治療中發揮著重要作用，多項臨床研究均表明中醫藥在肝癌治療過程中從多種途徑發揮改善肝功能、減輕治療的不良反應、提高療效、延緩病情進展等功效。本資料通過對所收集患者的中醫用藥進行歸納整理分析，探求其中醫臨床用藥特點，以期對其中醫臨床用藥提供一定的啟示，為抗肝癌新藥的研發提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集、整理 2004年1月至2017年10月上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院腫瘤科病房的Ⅱ期及Ⅲ期（分別為108例及107例）原發性肝癌住院患者共215例，其中，男159例，女56 例；平均年齡（63.75±12.56）歲；純中藥治療者79例，中藥聯合介入和（或）放化療97例，綜合治療即術后進行中藥聯合介入和（或）放化療39例。西醫診斷標準和分期標準：參考《原發性肝癌的臨床診斷與分期標準（2001版）》［1］。病例納入標準：符合原發性肝癌的診斷和分期標準；完整的病史資料和中醫方藥；性別、年齡不限。病例排除標準：繼發性肝癌患者；合并有其他臟器嚴重疾病者；出現嚴重并發癥威脅生命或嚴重副作用者；治療1個月內死亡者。

1.2 研究方法 采用回顧性研究方法，參考 2002 年高學敏主編的《中藥學》教材、2006年上?？茖W技術出版社出版的《中藥大辭典》，對中藥名稱進行規范化處理，并對其中數據做出統計分析。

1.3 統計學方法 采用SPSS 24.0軟件對處方中的中藥進行頻次分析，計量資料以表示，組間比較采用t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 肝癌中醫臨床常見用藥及其性能分析 病例涉及處方215首，對藥物名稱進行規范化處理后，共涉及藥味247味，對其使用頻次進行統計，如表1；對所用247味中藥的性能進行統計分析，四氣歸屬見圖1，五味歸屬見圖2。

表1 原發性肝癌高頻用藥（次）

2.2 肝癌中醫臨床用藥的類別分析 見表2可知，中晚期原發性肝癌中醫臨床用藥中，補虛藥使用最多，其次為清熱藥、利水滲濕藥。接受不同治療方法患者的中藥類別見表3。

圖1 常用藥物的四氣歸屬

圖2 常用藥物的五味歸屬

表2 肝癌中醫臨床用藥類別分析

表3 接受不同療法患者中醫用藥類別分析（次）

3 討論

肝癌的病因病機復雜，尤其在中晚期，因多種治療手段的參與，變證較多。癌癥本身是一種消耗性疾病，邪侵日深，氣血陰陽俱傷，加上患者多經手術、介入、放化療中的一種或多種方法聯合治療，進一步戕伐正氣，故基本病機以“本虛”為主。由表2可知，本院中晚期原發性肝癌患者以補虛藥最多，占26.52%，其次為清熱藥、利水滲濕藥。從圖1、2可以發現所用中藥的四氣屬性最多的依次為寒性藥和溫性藥，五味歸屬最多者則依次為甘味和苦味，寒性藥能清熱解毒攻邪，溫性藥能補虛；甘味藥具有補益作用，而苦味藥則能清熱瀉火、燥濕而祛邪；皆體現了中晚期原發性肝癌治療中以補虛清熱抗癌為主的治療原則。

不少研究從細胞層面、動物實驗層面亦證實補虛藥對肝癌治療具有多方面重要作用。細胞增殖與死亡之間的失衡是腫瘤生成的主要原因之一，目前細胞死亡方式主要分為凋亡和壞死。肝癌具有高表達Fas淋巴細胞的特點，其與淋巴細胞膜上的Fasl結合，導致淋巴細胞自身凋亡，淋巴細胞作為機體主要免疫細胞之一，具有殺傷腫瘤細胞的作用。研究發現介入聯合使用黃芪注射液組能明顯降低外周血淋巴細胞Fas表達［2］。張云飛等［3］研究發現健脾扶正湯可使肝癌患者血清中CD4+/CD8+水平升高，而此類T淋巴細胞可損傷腫瘤細胞，以此發揮抗腫瘤作用。黃芪提取物黃芪皂苷可通過下調多重耐藥基因1的表達而達到逆轉肝癌多藥耐藥的效應［4］。破壞細胞周期機制可抑制腫瘤細胞增殖，從而抗腫瘤發生、發展。陸嘉璐［5］發現益氣法通過將細胞阻滯于G2/M期抑制體外肝癌細胞生長。肝癌的增殖、轉移與血管新生密不可分，血管內皮生長因子（VEGF）作為促進血管生成的重要因子，亦是中藥抑制肝癌的一個重要作用靶點。腫瘤壞死因子（TNF）具有殺滅癌細胞的作用。劉東梅等［6］研究發現參芪扶正注射液聯合索拉非尼組較純索拉非尼組能更有效地縮小瘤體尺寸，且能使患者VEGF水平明顯降低，而使TNF-α及TNF-γ水平明顯升高。

病毒性肝炎是國內原發性肝癌患者最主要致病因素，隸屬于“疫毒”范疇，辨證屬濕熱的邪氣，基于此，中醫治療肝癌的常用清熱解毒類藥物。本院中晚期肝癌患者臨床用藥中祛邪抗癌藥之首為清熱藥，位居所用藥物種類的第二位。多位近現代中醫家認為癌毒是肝癌的關鍵致病因素，亦多在扶正固本基礎上加用清熱解毒藥以祛邪抗癌。凌昌全教授對于中晚期肝癌臨證治療常補虛輔以抗癌殺毒藥，并研制了由具有清熱解毒作用中藥組成的三石貓膠囊用于腫瘤患者長期的治療［7］。此外，針對濕熱毒邪這一主要致病因素，祛邪藥中利水滲濕藥亦占較大的比例，同時因中晚期肝癌患者，多合并水腫、腹水、黃疸等臨床癥狀，故需使用利水滲濕藥攻其本亦治其標。

由表3可知純中藥治療及綜合療法的患者用藥均以補虛藥最多，而中藥聯合介入或放化療治療的患者用藥前三位依次為清熱藥、利水滲濕藥、補虛藥，說明此類患者多有濕熱內蘊的病機特點。李海鳳等［8］觀察發現原發性肝癌患者經介入治療的患者中醫證型有向濕熱蘊結證演變的特點。因此，此類患者臨床上多用清熱藥，其次為利水滲濕藥，同時不忘“本虛”之基本病機。靶向自噬抗肝癌是目前研究較多的一個抗肝癌機制之一。錢楊楊等［9］對靶向自噬抑制肝癌的中藥研究進行了綜述，發現靶向自噬抑制肝癌的中藥提取物或單體所選藥物多以清熱解毒、扶正祛邪類為主，而復方中清熱解毒類藥使用較多，且扶正祛邪藥及清熱解毒藥可通過多種分子機制達到自噬抗肝癌的作用。目前臨床上大部分肝癌患者均是接受了介入或放化療治療，同時使用中醫藥治療，由上可知，清熱解毒類中藥在肝癌的治療中具有至關重要的作用。從表2可知，使用的清熱解毒類中藥中以半枝蓮、白花蛇舌草出現頻次最高。葡萄糖酵解活躍是惡性腫瘤的標志之一，而丙酮酸激酶是糖酵解的3個限速酶之一，在腫瘤細胞中主要以M型丙酮酸激酶2的形式存在，M型丙酮酸激酶1可轉化為M型丙酮酸激酶2。半枝蓮及白花蛇舌草單藥均可降低Bel7402肝癌細胞對葡萄糖的攝取量和乳酸水平，其作用靶點之一可能是M型丙酮酸激酶［10］。Bcl-2家族包括抗凋亡基因如Bcl-2和凋亡基因如Bax，而IL-6可通過調節凋亡相關基因Bcl-2、Bax等從而對肝癌細胞的凋亡產生抑制作用。白花蛇舌草能通過下調IL-6活性，進而使肝癌細胞凋亡［11］，又可通過調控P13K/Akt信號通路的相關蛋白抑制腫瘤血管新生，抑制腫瘤增長及侵襲［12］。近幾年來大量實驗研究中藥抗腫瘤的分子機制，中藥活性成分作為抗腫瘤的主要物質則是研究重點。如本院常用的清熱解毒藥半枝蓮、白花蛇舌草、石見穿等的共同有效活性成分熊果酸、木犀草素等，目前不少實驗研究其對肝癌細胞生物學活性的影響，探討其在抑制腫瘤中發揮的作用，以期能以此為突破口從中藥中提取活性成分開發出新的天然、低毒、高效抗肝癌藥。田新宇等［13］通過實驗測定半枝蓮總黃酮中7種成分的含量并研究此成分的抗腫瘤活性，發現半枝蓮總黃酮可明顯抑制Hep3B等多種腫瘤細胞的增殖。半枝蓮多糖是半枝蓮的活性成分之一。于水瀾等［14］研究表明半枝蓮多糖可通過上調抑癌基因的表達及下調癌基因的表達而抑制腫瘤細胞增殖。

中醫藥是我國傳統防治疾病千年經驗的累積更新，其改善肝癌患者肝功能、減輕西醫治療的毒副作用、減少并發癥等作用已被證實。中晚期原發性肝癌患者在臨床處方過程中側重補虛扶正、清熱利濕攻邪。中藥抗腫瘤機制及作用靶點繁多，近年來針對這些抗肝癌中藥的抗肝癌機制及其抗腫瘤藥物活性成分抗肝癌機制的研究較多，為中醫藥的抗肝癌效應提供了現代藥理學、細胞生物學依據，也為抗腫瘤新藥的研發提供了大量前期研究基礎。