發生于胃和結直腸的印戒細胞癌的臨床特征以及不同部位的轉移對預后的預測價值的研究

吳靜靜，方戴瓊，滿達，吳文瑞，王清，李雅婷，葉建中，李蘭娟,*

a State Key Laboratory for Diagnosis and Treatment of Infectious Diseases, The First Affiliated Hospital, School of Medicine, Zhejiang University, Hangzhou 310003, China

b Collaborative Innovation Center for Diagnosis and Treatment of Infectious Diseases, Hangzhou 310003, China

c Key Laboratory of Combined Multi-Organ Transplantation, Ministry of Public Health, Zhejiang University, Hangzhou 310003, China

d Key Laboratory of Organ Transplantation of Zhejiang Province, Zhejiang University, Hangzhou 310003, China

1. 引言

印戒細胞癌黏附力極差，腫瘤細胞胞漿內含有大量黏液，細胞核被擠壓于胞質一側呈“印戒”樣的細胞[1]。根據世界衛生組織（WHO）對消化系統腫瘤的分類方法，印戒細胞癌的病理分型被定義為：胞漿內含有大量黏液、核被推擠到一邊的腫瘤細胞占50%以上[2]。印戒細胞癌是一種高侵襲性、好發于青年，并且確診時常有淋巴結或者腹膜轉移的惡性腫瘤[3,4]。其好發于胃，也可見于乳腺、膀胱、胰腺、肺、膽囊、結直腸等部位[5]。其中胃和結直腸是消化系統中印戒細胞癌最好發的部位。在過去的幾年中，有研究報道胃印戒細胞癌和結直腸印戒細胞癌的發生率都有逐步上升的趨勢[3,6]。而且，發生于這些部位的印戒細胞癌往往具有較差的預后，可能和患者的年齡、分期、合并癥以及文化背景等相關[4,6]。

是否伴有遠處轉移和腫瘤患者預后存在緊密的聯系，而且不同部位的轉移其預后也存在著很大的差異[7]。因此進一步系統地研究不同轉移部位和預后之間的聯系，為患者提供更合理的診療方案顯得尤為重要。由于印戒細胞癌的發生率較低，已發表的研究納入的樣本量往往都較小，并且很少有研究比較胃印戒細胞癌和結直腸印戒細胞癌的轉移模式。在我們的研究中，我們將利用SEER數據庫樣本量大的優勢，更加全面地分析胃印戒細胞癌和結直腸印戒細胞癌的臨床特征及不同部位轉移對預后的影響。

2. 方法

2.1. 數據源

SEER數據庫是一個開放獲取的、大型的、以人口為基礎的癌癥登記數據庫，大約覆蓋了美國27.8%的人口[8]。這個數據庫不僅包括各種癌癥的發病率和患病率，而且還包含高質量的人口統計信息。自2010年起，該項目在數據庫中收集了癌癥患者遠處轉移部位的詳細信息。

2.2. 研究對象

本研究納入2010—2012年間SEER數據庫收錄的診斷為胃印戒細胞癌和結直腸印戒細胞癌的患者（SEER中印戒細胞癌病理編碼為：8490）。為了保證充足的隨訪時間，2012年之后確診的印戒細胞癌患者沒有被納入該研究（圖1）。平均的隨訪時間為17.6個月（0～59個月）。每個患者的性別、年齡、腫瘤級別、分期、婚姻狀況、具體治療手段等都可以從SEER數據庫中獲取。我們將患者分成白人、黑人和其他人群（亞洲人、太平洋島民、美洲印第安人/阿拉斯加土著人）。缺乏轉移信息和非病理確診的患者均被排除。

圖1. 本研究的技術路線圖。

2.3. 倫理審查

SEER數據庫獲得的數據是開放獲取的，在研究中沒有使用私人信息，因此不需要獲得機構審查委員會或倫理委員會的批準。

2.4. 統計分析

伴或不伴有遠處轉移患者的基本信息、臨床資料、治療方法等由卡方檢驗進行比較。他們的生存差異通過Kaplan-Meier曲線、Cox風險比例回歸模型進行分析。P< 0.05被認為差異具有統計學意義。

3. 結果

3.1. 患者特征和轉移模式

本研究納入了2010—2012年間確診為胃印戒細胞癌和結直腸印戒細胞癌共4055例患者，2905名患者為胃印戒細胞癌，其年齡在12～99歲之間，平均年齡為62.7歲；1150名為結直腸印戒細胞癌，其年齡在17～103歲之間，平均年齡為64.5歲。這4055例患者中男性患者占52.2%。在隨訪結束時，2936例患者死亡，剩余的1119存活。表1中展示了所有患者的臨床資料。在這4055例患者中，白人占絕大多數（70.6%; 82.3%），并且大多數患者的腫瘤細胞分化較差甚至為未分化（79.5%;79.0%）?？傮w上，性別及婚姻狀態在伴有轉移的患者和無轉移的患者之間無顯著性差異。

在這個回顧性研究中，1187 (40.9%)例胃印戒細胞癌患者和471 (41.0%)例結直腸印戒細胞癌患者被確診為腫瘤晚期。由于SEER數據庫記錄的只有骨骼、腦、肝、肺和遠處淋巴結轉移情況，因此我們的研究只能分析這些部位的轉移對預后的影響。上述這5處轉移部位分別占晚期患者遠處轉移的47.9% (568/1187)和36.5%(172/471)。在這些轉移部位中，腦轉移是胃印戒細胞癌和結直腸印戒細胞癌最少見的轉移部位，分別為1.7%(20/1187)和1.5% (7/471)。胃印戒細胞癌和結直腸印戒細胞癌的轉移情況存在著一定的差異（圖1）。遠處淋巴結轉移是胃印戒細胞癌的最常見轉移部位（24.8%;294/1187），而肝轉移是結直腸印戒細胞癌最常見的轉移部位（18.7%; 88/471）。胃印戒細胞癌的骨轉移（23.8%vs. 13.1%, P < 0.05）、肺轉移（14.5% vs. 12.7%, P < 0.05）、遠處淋巴結轉移（37.4% vs. 31.2%, P < 0.05）的發生率明顯高于結直腸印戒細胞癌，而肝轉移明顯低于結直腸印戒細胞癌（21.8% vs. 39.8%, P < 0.05），而腦轉移的發生率兩者之間無明顯差異。

表1 遠處轉移患者的基本資料和臨床特征（SEER 2010–2012）

3.2. 存活分析

由于印戒細胞癌患者的總體生存時間較短，因此本研究只比較了一年總體生存率及一年腫瘤特異性生存率。在胃印戒細胞癌患者中，骨轉移、腦轉移、肝轉移、肺轉移和遠處淋巴結轉移的一年總體生存率分別為12.3%、5.0%、14.6%、13.3%和21.8%，而一年腫瘤特異性生存率分別為21.4%、5.0%、25.1%、23.7%和29.6%。在結直腸印戒細胞癌患者中，骨轉移、腦轉移、肝轉移、肺轉移和遠處淋巴結轉移的一年總體生存率分別為6.9%、14.3%、31.8%、25.0%和24.6%，而一年腫瘤特異性生存率分別為13.8%、14.3%、42.0%、32.1%和34.8%。

圖2. 胃印戒細胞癌和結直腸印戒細胞癌遠處轉移部位的分布情況（DL, distant lymph; *P < 0.05）。

我們利用單因素和多因素Cox風險比例回歸模型來研究其他因素是否也影響印戒細胞癌的生存情況。我們發現影響胃印戒細胞癌和結直腸印戒細胞癌的預后的因素存在很大的差異。在胃印戒細胞癌患者中，種族、各種治療方式影響腫瘤特異性生存率（表2）。相反，在結直腸印戒細胞癌患者中，只有腫瘤切除術影響腫瘤特異性生存率（表3）。并且伴有不同部位的轉移情況和印戒細胞癌患者的預后顯著相關（表4和圖3）。在胃印戒細胞癌患者中，出現腦轉移患者的預后最差（CSS HR,1.705; 95% CI, 1.068～2.742; P = 0.025）。在結直腸印戒細胞癌患者中，出現遠處淋巴結轉移的患者預后最差（CSS HR,1.997; 95% CI, 1.493～2.670; P < 0.001）。

表2 胃印戒細胞癌患者腫瘤特異性生存率的單因素和多因素分析

表3 結直腸印戒細胞癌患者腫瘤特異性生存率的單因素和多因素分析

表4 轉移部位分層的胃和結直腸印戒細胞癌患者腫瘤特異性生存率的多因素分析

圖3. 胃印戒細胞癌和結直腸印戒細胞癌有轉移和無轉移患者癌特異性生存率的Kaplan-Meier分析。胃印戒細胞癌（a）和結直腸印戒細胞癌（b）患者是否出現骨轉移對特異性生存率的影響（log-rank P < 0.0001）；胃印戒細胞癌（c）和結直腸印戒細胞癌（d）患者是否出現顱內轉移對特異性生存率的影響（log-rank P < 0.0001）；胃印戒細胞癌（e）和結直腸印戒細胞癌（f）患者是否出現肝轉移對特異性生存率的影響（log-rank P < 0.0001）；胃印戒細胞癌（g）和結直腸印戒細胞癌（h）患者是否出現肺轉移對特異性生存率的影響（log-rank P < 0.0001）；胃印戒細胞癌（i）和結直腸印戒細胞癌（j）患者是否出現遠處淋巴結轉移對特異性生存率的影響（log-rank P < 0.0001）。

3.3. 不同種族、性別和婚姻狀況對胃和結直腸印戒細胞癌的轉移狀態與生存率的關系

以往研究表明，種族、性別、婚姻狀態對多種腫瘤的預后都有顯著的影響[9–11]。我們進一步檢驗了上述這些因素對遠處轉移的影響（表5和附錄A中的表S1）。無論是胃印戒細胞癌還是結直腸印戒細胞癌，出現遠處轉移的白種人（CSS HR, 2.271; 95% CI, 1.987～2.595）其預后明顯優于相應的黑人（CSS HR, 3.181; 95% CI,2.598～3.894）。而對于胃印戒細胞癌，伴有遠處轉移的女性患者（CSS HR, 2.500; 95% CI, 2.112～2.958）和已婚患者（CSS HR, 2.604; 95% CI, 2.219～3.056）的預后要差于相應的男性患者（CSS HR, 2.334; 95% CI,1.991～2.735）和獨身患者（CSS HR, 2.213; 95% CI,1.873～2.615）。在結直腸印戒細胞癌患者中，伴有遠處轉移的男性患者（CSS HR, 3.751; 95% CI, 2.901～4.852;P < 0.001） 及獨身患 者（CSS HR, 4.448; 95% CI,3.371～5.870; P < 0.001）的預后最差。

表5 不同種族、性別和婚姻狀況對胃和結直腸印戒細胞癌的轉移狀態與腫瘤特異性生存率的關系

4. 討論

印戒細胞癌是一個描述性名詞，形容這些癌細胞的胞漿內充滿豐富的黏液，導致細胞核被擠壓到細胞周圍。由于其惡性程度極其高，印戒細胞癌患者的預后都很差。因此，更加深入地研究印戒細胞癌的臨床特征及轉移模式對印戒細胞癌的診治有重要的意義。

已有很多研究表明，印戒細胞癌好發于青年[12]，然而也有一個研究發現印戒細胞癌發生于平均年齡67.5歲左右的人群[13]。在我們的這個隊列中，我們也發現無論是胃印戒細胞癌還是結直腸印戒細胞癌，均好發于60多歲的人群。腫瘤分期常常是影響預后的主要因素，早期的印戒細胞癌患者的預后明顯優于進展期的印戒細胞癌患者[14]。很遺憾的是，絕大多數的患者在確診時已經是處于疾病的進展期，分別為40.9%和41.0%。這往往和印戒細胞癌早期常無明顯的血便、腹痛等臨床癥狀相關。也和印戒細胞癌常表現為彌漫性浸潤而不突破黏膜相關。據報道，印戒細胞癌對化療不敏感，無論是術前還是術后化療都缺乏令人滿意的效果[15,16]。最近幾十年，新的研究顯示RAS基因等的錯配修復和微衛星不穩定性與結直腸印戒細胞癌的預后和化療敏感性相關[17–19]。但也有一項回顧性研究的結果顯示，化療對印戒細胞癌的長期生存有重要的意義[20]。我們的研究也同樣證實，化療和胃印戒細胞癌的腫瘤特異性生存率相關。然后我們發現化療似乎對結直腸印戒細胞癌的患者預后無顯著影響。

結直腸印戒細胞癌的常見轉移部位為肝臟、腹膜，較少見于骨骼、腦、脾臟、乳房等部位[21]。而在胃印戒細胞癌患者中，腹膜、淋巴結是最常見的轉移部位[22]。由于印戒細胞癌是由一群松散的癌細胞組成，其細胞間黏附分子如E鈣黏蛋白和β連環蛋白低表達造成腫瘤極易出現轉移[20,23]。我們這一項研究顯示不同部位的轉移對腫瘤的生存率有著不同的影響（附錄A中的表S2至表S4）。在胃印戒細胞癌患者中，伴有腦轉移的患者預后最差。在結直腸印戒細胞癌患者中，伴有遠處淋巴結轉移的患者預后最差。以往的研究表明，女性腫瘤患者預后常優于男性患者[24]。和以往研究報道不同的是，伴有轉移的女性胃印戒細胞癌患者其預后最差。這可能是和胃印戒細胞癌的女性患者激素（如雌激素）相關。一項研究表明，80%的胃印戒細胞癌表達雌激素受體[25]?；橐鰻顟B是公認的影響腫瘤預后的另一重要因素。缺乏配偶的照顧和支持顯著影響結直腸印戒細胞癌患者的生存情況。以往研究顯示，婚姻狀態對男性患者的影響更為深遠[26]。然而，我們發現伴有轉移的胃印戒細胞癌受婚姻狀態的影響較小，而伴有轉移的結直腸印戒細胞癌患者受婚姻的影響較大。除此以外，社會經濟情況、生育情況、激素水平、生活方式等均可能是婚姻狀態影響死亡率的因素。

上述研究結果在一定程度上表明了影響胃印戒細胞癌和結直腸印戒細胞癌患者的預后的相關因素，雖然還有很多潛在的機制尚不明確。我們通過SEER數據庫總結了印戒細胞癌的轉移模式，但SEER數據庫也存在一定的缺點。第一，印戒細胞癌常見的腹膜轉移的情況并沒有被記錄在SEER數據庫，而只記錄印戒細胞癌比較少見的轉移部位，肝臟、肺、骨骼、淋巴結和腦；第二，化療方案、伴隨疾病、營養狀態和復發情況也沒有記錄在SEER數據庫。

總之，遠處轉移是胃印戒細胞癌和結直腸印戒細胞癌患者預后差的獨立危險因素。胃印戒細胞癌患者伴有腦轉移時預后最差，而結直腸印戒細胞癌患者伴有遠處淋巴結轉移時預后最差。

致謝

所有作者感謝SEER數據庫為我們免費提供這些高質量數據。本研究受到國家自然科學基金（81330011和81790631）和國家基礎研究計劃（2013CB531401）的資助。

Compliance with ethics guidelines

Jingjing Wu, Daiqiong Fang, Da Man, Wenrui Wu,Qing Wang, Yating Li, Jianzhong Ye, and Lanjuan Li declare that they have no conflict of interest or financial conflicts to disclose.

Appendix A. Supplementary data

Supplementary data to this article can be found online at https://doi.org/10.1016/j.eng.2020.06.007.