單硝酸異山梨酯聯合鈣通道阻滯劑治療單純收縮期高血壓的Meta分析

王碧晴 林 泉 李丹丹 鞠春曉 劉 璐 梅 俊 徐鳳芹

隨著我國老年人口數目的增長，人口老齡化、高齡化特征日益凸顯，截至2015年，我國65歲以上人口數達到14434萬人，據估計2050年世界老齡人口將達到20.2億[1]。高血壓作為老年群體常見的慢性病之一，在高齡老年人中的發生率接近90%，但有效控制率僅為18.2%[2]。其中，單純收縮期高血壓(isolated systolic hypertension，ISH)是老年高血壓的最常見類型，占我國老年高血壓患者總人數的56.96%[3]。

單純收縮期高血壓的患者主要表現為收縮壓升高、舒張壓降低、脈壓差增大，藥物治療可以降低患者總病死率，減少心血管并發癥發生率[4，5]。二氫吡啶類鈣通道阻滯劑(calcium channel blocker，CCB)，可改善血管內皮功能，抗動脈硬化，降低心腦不良事件風險，且不良反應較少，尤其推薦用于老年單純收縮期高血壓[6,7]。此外結合老年單純收縮期高血壓特點，藥物治療應以控制收縮壓，避免舒張壓過度降低為主，過度降低舒張壓將增加衰弱老年人心血管病死率[8]。

多項研究表明，對于單藥降壓效果不佳的患者，單硝酸異山梨酯(isosorbide mononitrate，ISMN)聯合二氫吡啶類CCB治療療效可能優于二氫吡啶類CCB單藥治療[9～17]。單硝酸異山梨酯可有效降低收縮壓，對舒張壓影響較小，可逆轉嚴重ISH老年人的脈沖波變化，使脈搏反射波增強指數減少40%以上，可能適用于老年ISH的輔助降壓治療[18，19]。但目前尚缺乏基于臨床研究的綜合評價，以合并比較療效指標并提供循證證據分析。因此本研究將采取Meta分析方法，評價聯合用藥與單藥治療對老年單純收縮期高血壓的治療前后血壓變化及不良反應發生率的影響，以期為臨床的聯合用藥提供參考。

資料與方法

1.文獻篩選：(1)納入標準：隨機對照試驗研究；研究對象年齡≥60歲，并符合單純收縮期高血壓診斷標準[2]；干預措施為單硝酸異山梨酯或單硝酸異山梨酯緩釋劑(劑型和生產廠家不限)聯合二氫吡啶類CCB，對照措施為二氫吡啶類CCB。(2)排除標準：非隨機對照試驗研究；研究對象為其他類型高血壓患者，或合并有其他心腦血管病、惡性腫瘤等重大疾病的研究；干預措施為其他類型的硝酸酯類藥物，或合并其他降壓藥物的研究；研究設計及結局指標報告不完善或無法獲取全文的研究。

2.文獻檢索：經數據庫檢索“單純收縮期高血壓”未收錄為主題詞，為提高文獻查全率，中文數據庫以“單純收縮期高血壓”、“收縮性高血壓”等相關自由詞，聯合“單硝酸異山梨酯”、“單硝酸異山梨醇酯”、“依姆多”等，檢索中國知網(CNKI)、萬方(WanFang)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、維普(VIP)。英文數據庫以“isolated systolic hypertension”、“ISH”等，聯合“isosorbide mononitrate”、“IMDUR”、“isosorb*”等檢索PubMed、EMBASE、Cochrane Library、Web of Science、Scopus、Clinical trials、ICTRP數據庫。檢索語言限定為中文和英文，檢索時間為各個數據庫建庫至2020年7月。以上數據庫檢索范圍已包括學位論文、會議論文等灰色文獻的檢索。結合手工檢索相關文獻的參考文獻，兩名研究員依據納入排除標準獨立篩選文獻，其中有爭議的文獻經兩人共同評估判定是否納入。

3.數據提取和質量評價：采用Excel軟件設計數據提取表格，提取納入文獻的基線特征、結局指標、及偏倚風險評估結果；納入文獻的質量評價采用“Cochrane風險偏倚評估工具”，數據提取和偏倚風險評估由兩名研究員獨立提取及評價，提取后針對有差異的結果由兩人共同協商判定，必要時由第三人明確最終結果。

4.數據分析：納入文獻采用Revman5.3軟件進行數據分析，異質性檢驗采用Q檢驗，I2檢驗評估異質性大小，并根據結果選擇固定效應模型(P>0.1，I2≤50%)或隨機效應模型(P≤0.1，I2>50%)進行Meta分析，連續型變量選擇加權均數差(weighted mean difference，MD)為效應量，二分類變量選擇比值比(odds ratio，OR)為效應量，必要時進行亞組分析探討異質性形成原因，通過敏感度分析評估Meta分析結果是否穩定。若納入研究的數量≥10篇，將通過漏斗圖的形式評估發表偏倚。

結 果

1.文獻檢索結果：共檢索574篇文獻，去除重復文獻后，根據納入和排除標準最終篩選納入標準9篇文獻，包含9項研究。文獻檢索及篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.納入文獻的基線特征：納入的文獻的發表年限為2004～2014年，研究對象共計726例，納入研究的兩組間基線可比(P>0.05)，基本信息詳見表1。

表1 納入研究的基線特征

3.文獻質量評價：所有納入文獻均提到采用“隨機”方法，1篇文獻明確方法“隨機數字表”法，9篇研究均未明確分配隱藏方法及盲法，5篇文獻結局指標完整性為低風險偏倚，8篇文獻選擇性報道為低風險偏倚。偏倚風險評估圖采用Revman5.3軟件制作，如圖2所示。

圖2 偏倚風險評估圖

4.Meta分析結果：(1)收縮壓變化：9篇文獻報道了兩組干預前后的收縮壓變化，具有輕度異質性(P=0.07，I2=45%)，采用隨機效應模型對各研究數據進行合并統計,聯合ISMN較單用CCB可有效降低收縮壓(P=0.000，MD=-9.09，95%CI:-11.09～-7.10,圖3)。(2)舒張壓變化：9篇文獻報道了兩組干預前后的舒張壓變化，具有高度異質性(P<0.01，I2=80%)，采用隨機效應模型對各研究數據進行合并統計,聯合ISMN較單用CCB可有效減小舒張壓下降(P=0.000，MD=11.53，95%CI: 9.16～13.90,圖4)。(3)脈壓差變化：9篇文獻報道了兩組干預前后的脈壓差變化，具有高度異質性(P<0.01，I2=89%)，采用隨機效應模型對各研究數據進行合并統計,聯合ISMN較單用CCB可有效縮小脈壓差(P=0.000，MD=-17.24，95%CI:-20.31～-14.18,圖5)。(4)不良反應：7篇文獻報道了兩組干預后出現的不良反應例數，具體不良反應包括踝部輕度水腫、心率加快、頭部脹痛等，治療組和對照組均未報道嚴重不良反應，采用比值比(OR)對不良反應發生率進行比較，研究具有同質性(P=0.74，I2=0%)，采用固定效應模型對各研究數據進行合并統計，聯合ISMN較單用CCB兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P=0.12，OR=1.42，95%CI: 0.92～2.20，圖6)。

圖3 收縮壓變化

圖4 舒張壓變化

圖5 脈壓差變化

圖6 不良反應發生率

5.敏感度分析：敏感度分析的方式包括改變效應類型和效應量，以及依次排除單一研究，重復Meta分析比較原效應量與合并效應量的結果。敏感度分析顯示3組隨機效應模型Meta分析(收縮壓、舒張壓、脈壓差)的結果比較，差異無統計學意義，因此Meta分析結果穩定性較高。

6.發表偏倚：由于納入文獻數量<10篇，故本研究不進行發表偏倚的評價。

討 論

單純收縮期高血壓以收縮壓增高為主要表現，降壓治療可以減少冠心病、腦卒中的發生率及全因病死率[20]。然而，積極的收縮壓控制可能導致舒張壓的過度減少，增加心肌灌注不足的風險[21]。單硝酸異山梨酯具有改善動脈順應性指標、降低單純收縮期高血壓患者的心腦血管病風險的療效[22]。此外，單硝酸異山梨酯類藥物在體內巰基的作用下可形成外源性一氧化氮，改善患者內皮功能障礙，有效降低收縮壓并維持舒張壓水平[23]。

本研究共納入9篇文獻進行Meta分析，主要結果包括聯合ISMN較單用CCB可有效降低老年單純收縮期高血壓患者收縮壓，減小舒張壓下降，縮小脈壓差；兩組不良反應發生率差異無統計學意義，兩組均未報道嚴重不良反應；結局指標未見明顯異質性。敏感度分析未見明顯改變，結果穩定性較高。

本項Meta分析的局限性主要包括納入研究具有一定偏倚風險，增加了人為因素對于分組和療效評價的影響，降低了結局指標的可靠性；同組間的干預措施具有一定差異，缺乏大樣本量且統一干預措施的隨機對照試驗研究；文獻檢索為中英文檢索，可能存在語言偏倚，且最終納入研究全部為中文文獻，增加了偏倚的風險。

綜上所述，單硝酸異山梨酯聯用二氫吡啶類CCB為老年單純收縮期高血壓患者的聯合用藥提供了較好的治療思路，本研究通過Meta分析的方法，初步證明了聯合用藥的療效及安全性，為聯合用藥的依據提供了參考。然而，納入的研究具有一定方法學偏倚和選擇偏倚等局限性，降低了結果的可靠性和證據質量。今后可考慮開展高質量的規范化隨機對照研究，以標準化的方式制定干預措施，通過血壓分級等方式提高研究對象的可比性，探討聯合用藥的適用人群，并通過延長隨訪時間等方式評價長期不良事件的發生率及藥物耐受性，為單硝酸異山梨酯應用于老年單純收縮期高血壓的可行性和適用性提供高質量研究，有利于臨床應用和參考。