7例男性假兩性畸形臨床病理分析

王莉萍 張愛格 張海芳 孔令員 福建省廈門市婦幼保健院病理科 36000； 廈門大學附屬第一醫院病理科

兩性畸形又稱性發育紊亂，是一種少見的性別分化異常的疾病，分為真兩性畸形和假兩性畸形。假兩性畸形又分為男性假兩性畸形和女性假兩性畸形，其中男性假兩性畸形外生殖器可表現為女性外陰或男性外陰，抑或難以辨認，通過臨床體格檢查、性染色體核型、性腺組織學方面綜合分析，方可作出全面正確的診斷和分類?，F將廈門市婦幼保健院及廈門大學附屬第一醫院病理科收治的經病理證實的7例男性假兩性畸形做一回顧性分析，就其臨床及病理學特點、治療等情況作初步討論，旨在加深對本病的認識。

1 資料與方法

1.1 病例資料 收集本科室的假兩性畸形患者7例，社會性別均為女性，年齡11～31歲，平均年齡21歲。均因患者無月經來潮，查體7例均為女性外陰，其中6例陰道呈盲端，未見宮頸，其中1例無陰道；雙合診均未及子宮及雙側附件。外周血染色體檢查提示：46，XY。性激素六項提示睪酮水平升高，盆腔及腹股溝彩超提示：盆腔內子宮未見顯示，雙側腹股溝區低回聲結節。

1.2 方法 標本經4%甲醛固定，石蠟包埋、切片，常規HE染色并經顯微鏡觀察，其中4例經免疫組織化學協助診斷，采用EnVision法，抗體包括鼠抗人單克隆抗體PLAP、CD117、a-inhibin、S-100、SMA、Ki67、CK等試劑均來自北京中杉金橋生物技術有限公司。

2 結果

2.1 肉眼觀察 7例病例送檢性腺活檢組織或雙側性腺切除組織，大小0.1cm×0.1cm×0.1cm～5.5cm×2.5cm×2.0cm，切面灰白淡棕，實性，質中。

2.2 鏡檢 鏡下見睪丸組織，其內見發育不良睪丸曲細精管，腔內大部分生精細胞缺乏，支持細胞增生，基底膜增厚伴玻璃樣變，間質細胞增生，局部可見卵巢樣間質，部分病例可見黃素化區，局灶亦可見Leydig樣細胞(圖1～6)。

圖1 發育不良睪丸曲細精管 圖2 卵巢樣間質

2.3 免疫組織化學 免疫組織化學染色示PLAP(-)、CD117(-)、a-inhibin(+)、S-100(+)、SMA(間質+)、Ki67(1%+)、CK(睪丸網+)，見圖7、8。

2.4 隨訪結果 因患者均要求按女性治療，保留女性性別行睪丸切除術，陰道缺如者同時行陰道成形術。術后均采用雌激素替代治療。目前均恢復良好，但不具備生育能力。

圖3 黃素化區 圖4 Leydig樣細胞

圖5 a-inhibin 圖6 S-100

圖7 CK(睪丸網) 圖8 Ki-67

3 討論

3.1 臨床特點 目前認為男性假兩性畸形病因分類：雄激素不敏感綜合征(AIS)、睪酮合成酶缺乏、睪丸對LH/HCG抵抗、單純性性腺發育不全、混合性性腺發育不全、Mtlller管抵抗綜合征等，其中AIS最為常見[1]。AIS是一種X連鎖隱性遺傳病，表現為男性假兩性畸形，性別模糊或逆轉[2]。根據外生殖器缺陷的程度，AIS可分為三種表型：完全性AIS(CAIS)，具有典型的女性外生殖器,但核型為46，XY[3]；部分AIS，以男性為主或含糊不清的外生殖器；輕度AIS，具有典型的男性外生殖器。CAIS是AIS的經典表現形式。受CAIS影響的個體在嬰兒期或青春期表現為腹股溝腫脹或原發性閉經。根據臨床表現及染色體核型，本文報道7例男性假兩性畸形均傾向為CAIS。AIS的發病機制尚不清楚，通常認為是由雄激素受體(AR)基因突變引起的[4]。AR位于Xq11-12染色體上，編碼2763-BP序列，分為8個外顯子，內含子大小可達90kb，編碼110kD蛋白，由919個氨基酸組成。AR在附睪高度表達(其結構和功能依賴于附睪)，在胞漿中與雄激素結合發揮正常作用。AR突變可能干擾雄激素與AR導致功能喪失或功能增益改變。AR基因突變包括點突變、插入、缺失、拼接位點、多態性CAG重復序列的改變。在所有基因結構異常中，以點突變最多見，約占92%，8個外顯子均有發現，但大多數發生于激素結合區和DNA結合區，從而改變受體的結合和功能。目前還沒有關于完全雄激素不敏感綜合征的確切數字，但根據已證實的分子診斷，估計每99 000人中就有1人患有AIS[5]。嬰兒期CAIS的發生率為1%～2%[6]。

曾有中國學者描述了一個中國家族中由AR純合突變引起的AIS病例。首次在中國漢族人群中發現這種錯義突變(p.V867M)[7]。因此也許AR突變檢測有利于產前診斷排除是否有雄激素不敏感綜合征。

3.2 診斷標準 外觀及外生殖器為女性型、在大陰唇或腹股溝處捫及實質性包塊、染色體核型為 46，XY、包塊病理檢查為發育不良的睪丸組織者， 可確診為男性假兩性畸形[8]?；颊叱３Ｒ蛟l性閉經或不孕而住院。

3.3 鑒別診斷 (1)真兩性畸形:外生殖器經常兼有兩性外觀,內生殖器多數情況既有子宮(1/2青春期月經來潮)、輸卵管，又有輸精管、精囊腺,染色體46，XY或46，XX或嵌合體均可。(2)女性假兩性畸形:內生殖器呈中間性，第二性征發育有男性化傾向，血雄激素含量增高，染色體：46，XX，組織學可見到正常卵巢結構。(3)唯支持細胞綜合征:染色體46，XY，無兩性畸形表現;睪丸內曲細精管內可見支持細胞，間質纖維化，睪丸內不存在卵巢樣間質。(4)性腺母細胞瘤:兒童或青少年好發，與無性細胞瘤或精原細胞瘤相似大的生殖細胞；類似于未成熟Sertoli細胞和顆粒細胞，可含有黃素化的間質細胞、或缺乏Reinke結晶的Leydig樣細胞；瘤細胞排列成巢狀、周圍圍以纖維結締組織。

3.4 治療及預后 雄激素不敏感綜合征的治療應解決功能性、性和心理問題，如披露、性腺切除和隨后的激素替代、建立功能性陰道和提供遺傳咨詢。護理需要個性化、靈活性和整體性[8]。早期診治對療效及患者的生活質量有重要意義，組織學檢查非常重要，性腺性別與染色體性別一致，從臨床角度看性腺性別較染色體性別更有意義。治療時性別取向恰當與否對患者身心健康極為重要，一般認為2～3歲前確定性別可避免發生心理異常[9]。對兩性畸形性別的取向主要根據外生殖器的外形和功能，并綜合考慮性腺、內生殖器結構及染色體組型[10]。亦有文獻認為可將性腺切除術推遲到青春期或成年早期，首先從醫學倫理角度質疑，家長和醫生是否有權替患兒本人決定性別，建議17歲之后由患者本人決定，青春期后的外生殖器發育定型，有助于權衡分析，患者的性取向也已經定型?？杀苊膺^早性腺切除對生長發育可能造成的影響[11]。其次成年早期手術亦可避免發生性腺腫瘤的風險。如果性腺是腹腔內的，則進行腹腔鏡手術。研究表明，如果不做性腺切除術，成年晚期的腫瘤風險增加30%以上[12]。

將男性假兩性畸形患者的外生殖器塑造成一個有功能的正常陰莖較陰道成形術難度大，并且發育不良的睪丸容易惡變，故國內外學者更傾向于矯治為女性，結合應用雌激素，患者青春期后可有女性第二性征，可有滿意的性生活，但不具備生育能力[13]。

目前認為男性假兩性畸形最常見病因為雄激素不敏感綜合征，國外常用AR突變檢測是否有雄激素不敏感綜合征，期望將來AR突變檢測可用于產前診斷篩查出男性假兩性畸形患兒，進一步推進優生優育。