精神壓力與牙周病生物相關性的研究進展

盧妍惠,甘佳文,林伊凡,林志明,陳柵汕 綜述，翁志強 審校

(1.廣州醫科大學附屬口腔醫院/廣州口腔病研究所/口腔醫學重點實驗室，廣東 廣州 510140；2.廣州醫科大學公共衛生學院，廣東 廣州 510140；3.廣州醫科大學附屬第二醫院，廣東 廣州 510260)

牙周病是指發生在牙齒支持組織、引起牙周炎癥和牙槽骨破壞的慢性感染性疾病，以牙槽骨破壞和牙根面結締組織的附著喪失為特點，其中菌斑微生物是牙周病的始動因子。盡管微生物菌斑是引發疾病過程的關鍵，但很明顯，僅有菌斑不足以導致組織破壞。牙周病的發生、發展還與糖尿病、吸煙、年齡、遺傳等危險因素有關，另外，精神因素如壓力、焦慮、抑郁癥等會影響免疫應答，使機體抵抗力下降，增加牙周病的易感性[1-6]。隨著社會發展，人們所承受的壓力越來越大，精神壓力在牙周病發病中的生物作用機制日益得到重視。近十年來有關牙周病發病機制的研究主要側重于從分子生物學水平、相關動物實驗及人體研究等方面闡述精神壓力對牙周病的影響，精神壓力主要通過神經系統、內分泌系統和免疫系統之間的相互作用，促使牙周組織微環境發生變化，從而影響牙周病的發生、發展和預后。隨著應激動物模型的建立、細胞和分子免疫學檢測技術的發展，精神壓力與牙周病相關性的生物機制研究不斷深入。許多研究將應激相關疾病作為牙周病的風險指標[7]，在急性壞死性潰瘍性牙齦炎的發展過程中，精神壓力的相關性首先得到了證實，現在精神壓力與牙周病之間的關系也得到更多的數據支持。本文從精神壓力與牙周病、生物標志物等方面進行系統綜述，評估精神壓力因素對牙周病進展的影響。

1 精神壓力與牙周病

精神壓力是指機體不良情緒或對不愉快經歷的反應，這是一種由身體、精神或情感的不良刺激引起的生理或心理緊張狀態，會干擾機體正常生理功能[8]。焦慮及其他情緒或心理壓力等應激會讓實驗動物產生明顯的神經內分泌和生化變化，對免疫功能起到抑制作用。在早期的研究中，主要應用外周血涂片、血漿免疫球蛋白水平測試及白細胞計數等來研究T細胞亞型、淋巴細胞刺激反應等細胞免疫指標，以探究精神壓力與免疫學之間的聯系。1976年，MARCO[9]提出了一系列的病例報告，闡述了在無明顯致病因素的前提下，11例經歷了嚴重戰爭精神創傷的士兵患有嚴重牙槽骨破壞，并稱之為“牙周應激綜合征”。 CROUCHER等[10]在病例對照研究中發現，生活方式穩定(基于家庭結構和就業狀況)和僅有少量負面情緒的個體患牙周病的風險程度低于生活方式不穩定(如未婚、失業)或有其他嚴重消極情緒的個體。另外，大量的研究結果表明，喪偶、離婚、參加考試、術前等待、失業等生活事件與牙周免疫的關系也較為密切。牙周支持組織的破壞程度不僅僅與壓力的存在有關，還與壓力的類型和個人應對壓力的能力相關聯。精神壓力主要通過大腦及其神經元調控其他組織器官的生理活動，研究發現下丘腦神經元信號軸和自主神經系統復合體是調節骨穩態和疾病發展的神經調節樞紐，精神壓力主要以應激為媒介，通過以下2個過程影響骨量和骨重塑：下丘腦-腎上腺皮質-皮質醇信號軸和直接腎上腺素能神經信號，兩者協同調節神經系統、內分泌系統及免疫系統之間的相互影響，作用于機體免疫應答及內分泌激素的分泌，從而破壞骨重塑平衡，誘發牙周病的產生[11-12]。

2 生物標志物

隨著研究的深入，越來越多的生物標志物揭示了精神壓力與牙周病之間的相關性。精神應激可通過影響皮質醇、兒茶酚胺(腎上腺素和去甲腎上腺素)、細胞炎癥因子、脫氫表雄酮(DHEA)等內分泌因子促進牙周病的發生、發展，表現為牙周支持組織的破壞及牙周炎癥的形成。

2.1皮質醇與牙周病的相關性 皮質醇是腎上腺皮質合成的一種激素，當下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸調節功能發生障礙時，皮質醇的分泌水平將隨之波動，其含量升高或降低是精神應激損傷的關鍵激素表現。精神應激可促進皮質醇激素的分泌,測量唾液和血清中皮質醇的濃度水平常用于慢性應激的診斷分類。研究表明輔助性T淋巴細胞1(Th1)反應實際上可能對牙周組織有保護作用，而Th2反應可能會破壞牙周組織[13]。從長遠來看，皮質醇會抑制天然殺傷細胞活性，通過抑制免疫球蛋白A(IgA)和IgG水平降低人的免疫系統反應能力，導致Th1和Th2失衡，使機體更易患感染性疾病[14]。精神壓力導致體液中皮質醇水平升高是慢性牙周病發病的潛在因素[15-16]。在一項實驗研究中，研究者比較了2種不同基因類型的大鼠應激反應的差異，皮質醇水平升高較大者纖維結締組織及牙槽骨破壞嚴重[17]。KAVELAARS等[18]的研究也表明，與低皮質醇響應大鼠相比，皮質醇水平升高較多組對感染性藥物產生更強的Th2細胞反應。另外，還有大量研究表明，與健康人體相比，牙周病患者唾液和血清中皮質醇濃度水平較高，它們誘發或加重牙周病的機制可能是影響齦下菌群的生長繁殖[19-22]。另外有研究單獨以血清中的皮質醇作為生物標志物，提示了精神焦慮狀態下的皮質醇濃度與慢性牙周病存在強相關性[22]。

2.2細胞因子與牙周病的相關性 牙周病的發生、發展涉及微生物與宿主因素之間較為復雜的相互作用，其中細胞因子在牙周病的組織破壞中發揮著重要作用。致病菌感染促使牙周軟硬組織發生炎性反應，通過激活多種細胞內信號通路包括核因子κB(NF-κB)通路、MAP信號激酶通路等介導產生促炎因子。在多種促炎因子中，白細胞介素1β(IL-1β)、IL-6是重要的炎性細胞因子，兩者均能通過信號通路促進骨吸收，即誘導破骨細胞的前體細胞進行增生與分化，并進一步間接作用于成熟的破骨細胞，促使骨質發生吸收[23]。值得注意的是，IL-6是一類多功能細胞因子，除了促進骨吸收，還誘導肝臟合成C反應蛋白(CRP)，進而促使炎癥細胞聚集、活化，釋放炎性介質、激活中性粒細胞，加重牙周組織的炎性反應。精神焦慮狀態下機體內炎癥因子水平升高，研究發現其水平變化與牙周病的發展相關。有報道稱，炎癥因子IL-1b、IL-6和IL-8與精神應激水平呈正相關，在牙周支持組織上表現為慢性牙周破壞[24]。 臨床研究表明，在精神應激狀態下檢測到患者體內IL-1β水平上升，細胞炎癥因子失衡降低了宿主的免疫反應和對病原體的抵抗力，從而加重了牙周炎等慢性病變的損害[25]。核受體激活因子(RANKL)是一種趨化因子，負責從巨噬細胞前體細胞中形成和激活破骨細胞[26],主要的機制是骨髓基質細胞和成骨細胞表達的RANKL與破骨細胞或其前體細胞表面上的RANK結合，可破骨細胞活化增加，提高骨吸收活性。動物實驗發現，給予精神應激刺激的牙周炎大鼠有嚴重的牙周破壞，表現為牙周支持骨組織的破壞，同時伴有RANKL水平的上升，同時隨著氧代謝的增加，致病厭氧菌大量增殖[27]。以上均表明細胞因子在牙周炎的發生、發展，特別是骨組織的損害上有不同程度的作用。

2.3DHEA和嗜鉻粒蛋白A(CGA)與牙周病的相關性 DHEA是人體血液循環中最為豐富的甾體類物質,是一種神經活性類固醇,在中樞神經與精神、免疫、代謝、骨骼、心血管及血脂方面也具有獨特作用，其分泌類似于皮質醇受促腎上腺皮質激素的調節。研究顯示,DHEA可能與年齡和精神疾病相關，在多種體液中參與認知損害的病理生理學的調控，如抑郁癥等，其分泌水平與精神壓力程度有關[28]。近年研究表明，DHEA的水平與侵襲性牙周炎及慢性牙周炎具有相關性，與健康人對比，牙周病患者齦溝液中DHEA水平升高，其濃度與牙周病嚴重程度相關聯[29]。CGA廣泛分布于神經內分泌系統，是另一種精神應激生物標志物，研究發現其分泌水平與精神壓力水平有關，隨著精神壓力的增大，齦溝液中CGA水平升高，而精神壓力是牙周炎的危險因素。ZHANG等[30]研究了CGA與慢性牙周炎的相關性，發現慢性牙周炎患者的血清及唾液中CGA水平均較健康人升高。

2.4兒茶酚胺與牙周病的相關性 兒茶酚胺是一種含有兒茶酚和胺基的神經類物質，包括去甲腎上腺素和腎上腺素等，這2種是腎上腺髓質所分泌的激素，其在機體內傳遞生理信號，參與調節機體基本生理功能，是正常生理過程中重要的激素信號媒介，當機體發生病理反應時，體液中兒茶酚胺水平也會出現含量相應的變化。有相關研究在大腸桿菌培養基中加入兒茶酚胺，發現該菌合成并分泌針對兒茶酚胺的自誘導物質，將該自誘導物質與其他23種細菌共同培養時發現，其可以促進細菌生長繁殖，這表明細菌分泌的自身誘導物質可能協同兒茶酚胺以促進齦下菌斑繁殖[31]。另外，兒茶酚胺也可能直接作用于外周微血管使外周血管發生收縮，使牙齦微循環發生障礙，進一步導致牙周組織無法正常攝氧和獲取營養，使牙周支持組織對細菌的抵抗力降低，從而造成牙周支持組織的破壞。精神應激可促進兒茶酚胺分泌內分泌，從理論上進行推測，精神應激促發腎上腺分泌活動，導致兒茶酚胺增多，進一步影響機體免疫功能，對病原菌的抵抗力降低。研究發現，長期承受精神壓力的牙周炎患者其牙周組織牙周附著喪失程度均顯著高于對照組[32]，這表明精神應激可能通過引起兒茶酚胺分泌，進而影響細菌增殖及牙周組織氧代謝，加重大鼠牙周炎癥程度。另外，應激誘導的兒茶酚胺水平升高可損傷牙齦微循環和減少唾液流動，使細菌獲得充足的營養，并抑制中性粒細胞和淋巴細胞免疫功能，促進細菌侵襲和牙周損傷[33]。

3 展 望

精神壓力與牙周病的相關性研究從20世紀50年代開始已經在臨床、動物模型上展開，兩者間的相互作用機制已取得了巨大突破，生物學途徑和行為變化可能解釋精神壓力與牙周病的關系。精神壓力可通過影響內分泌免疫系統，改變生活習慣，如吸煙、忽視口腔衛生等加重牙周病的發生、發展，在生物學途徑上，慢性應激源刺激下丘腦釋放皮質激素，激活下丘腦-垂體-腎上腺軸，導致皮質醇的產生，長期升高的皮質醇會抑制個體的免疫和炎性反應，增加易感性導致牙周破壞，另外還促進腎上腺分泌活動，大量兒茶酚胺及炎性因子分泌作用于牙周支持組織上，使機體對病原菌的抵抗力下降。在行為變化方面，精神壓力可能通過改變與健康有關的行為，如吸煙和口腔衛生習慣，加劇菌斑堆積及炎性介質浸潤進而影響牙周組織健康。雖然精神壓力與牙周病關系的研究在生物分子水平已經逐漸深入，但目前仍有許多問題需要進一步深入研究解決：(1)國際上缺少統一的量化標準來準確評估精神壓力大小與壓力持續時間之間的關系；(2)雖然部分學者已經開展臨床研究，但目前臨床樣本量不足，大樣本的臨床調查研究仍舊缺乏；(3)在精神應激作用下的牙周病發生、發展過程中，各種免疫因素及炎癥因子之間信號通路仍未十分明晰。因此，有必要進一步開展臨床研究以探索精神壓力在牙周病發生、發展中的生物分子機制，這將有助于尋找牙周病的新療法和相關輔助治療手段。