血漿中性粒細胞與淋巴細胞比值預測急性缺血性腦卒中機械取栓患者半年預后的價值

洪 果, 呂亞星, 王 韌, 趙媛媛, 宋志偉, 李曉波

(1.揚州大學醫學院, 江蘇 揚州, 225001; 2.大連醫科大學 研究生院, 遼寧 大連, 116044;3.江蘇省蘇北人民醫院 腦科中心, 江蘇 揚州, 225001)

機械血栓切除術(MT)是急性缺血性腦卒中(AIS)最有效的治療方法。2018年美國心臟協會/美國卒中協會(AHA/ASA)[1-2]AIS中早期管理指南和AIS血管內治療多發共識聲明建議，符合靜脈溶栓指征的患者進行rt-PA靜脈溶栓治療的同時也可同步進行血管內機械取栓的治療。目前普遍認為炎癥是腦梗死發展和預后不良的重要病理生理過程。中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)是潛在的新型炎性生物學標志物，其穩定性和特異度更高。最新研究[3]表明，高NLR是急性腦梗死患者預后不良的重要預測因子。在接受重組人組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)靜脈溶栓或者取栓治療的急性腦梗死患者中，較高的NLR能夠預測3個月的不良預后[4-5]。本研究評估血漿NLR對取栓患者半年預后的預測價值，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年7月—2019年8月江蘇省蘇北人民醫院AIS機械取栓患者105例，其中男68 例，女37例，平均年齡66.74歲; 前循環梗死74例，后循環梗死31例; 頸內動脈閉塞34例，大腦中動脈閉塞37例，頸內動脈合并大腦中動脈閉塞2例，大腦前動脈閉塞1例。在取栓治療半年后對研究對象進行隨訪，按照改良Rankin量表(mRS)評分結果分為2組，其中預后良好組定義為mRS評分0～3分，預后不良組定義為mRS 評分4～6分[6]。納入標準: ① 18歲以上患者; ② 急性腦梗死發作前mRS評分小于2分者; ③ 前循環閉塞小于6 h而后循環閉塞小于24 h者; ④ 有顯著神經功能缺損者，美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分大于等于6 分; ⑤ 頭顱CT提示Alberta卒中項目早期CT(ASPECTS)評分大于6分者; ⑥ 經數字減影血管造影(DSA)、頭部MR血管成像(MRA)或頭頸部CT血管造影(CTA)證實顱內責任大血管閉塞者; ⑦ 所有患者均接受MT治療。排除標準: ① 頭顱CT提示顱內出血，機體其他部位存在活動性出血或者明顯出血傾向者; ② 近半個月內有重大外科手術史或創傷史者; ③ ASPECTS評分小于6分者; ④ 隨機血糖小于2.7 mmol/L或大于22.2 mmol/L者; ⑤藥物無法控制的嚴重高血壓者; ⑥ 合并嚴重心、肝、腎等臟器功能障礙者; ⑦ 患者或其法定代理人未簽署知情同意書。本研究經江蘇省蘇北人民醫院倫理委員會審批通過，所有患者由親屬簽署知情同意書。

1.2 方法

收集入組患者的一般資料，包括年齡、性別、高血壓病、糖尿病、房顫、冠心病、入院收縮壓、入院舒張壓、手術時間、入院NIHSS。急診入院抽血，采集患者血液樣本，檢測紅細胞計數、紅細胞壓積、血小板計數、尿比重、空腹血糖、糖化血紅蛋白、中性粒細胞百分比、淋巴細胞百分比。經同一血液樣本測得中性粒細胞百分比與淋巴細胞百分比的數值，計算出NLR。比較前循環梗死組與后循環梗死組以及頸內動脈組與大腦中動脈閉塞組的相關臨床指標。

1.3 統計學方法

2 結 果

2.1 不同預后患者基線資料比較

預后良好組與預后不良組手術時間、中性粒細胞百分比、淋巴細胞百分比及NLR比較，差異有統計學意義(P<0.05), 見表1。

表1 不同預后急性腦梗死機械取栓患者的臨床資料比較

2.2 前循環梗死組與后循環梗死組相關臨床資料比較

前循環梗死組與后循環梗死組手術時間、入院NIHSS比較，差異有統計學意義(P<0.05), 見表2。

表2 前循環梗死組與后循環梗死組相關臨床資料比較

2.3 頸內動脈閉塞組與大腦中動脈閉塞組相關臨床資料比較

頸內動脈閉塞組與大腦中動脈閉塞組相關臨床資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 頸內動脈閉塞組與大腦中動脈閉塞組相關臨床資料比較

2.4 二元Logistic回歸分析

以急性腦梗死取栓患者的半年預后作為因變量，以手術時間、中性粒細胞百分比、淋巴細胞百分比及NLR作為自變量，校正其他臨床資料水平后進行二元Logistic回歸分析，結果顯示，手術時間、NLR是預測急性腦梗死機械取栓患者半年預后的獨立危險因子。見表4。

表4 影響急性腦梗死機械取栓患者預后的危險因素分析

2.5 NLR、手術時間判斷腦梗死機械取栓半年預后的診斷效能

NLR判斷急性腦梗死取栓半年預后的ROC曲線下面積(AUC)為 0.759, 當最佳臨界值為4.685時，其約登指數為0.565, 敏感度為74.50%, 特異度為82.00%, 95%CI為0.662～0.855。手術時間判斷急性腦梗死取栓半年預后的AUC為0.623, 當最佳臨界值為81.500 min時，其約登指數為0.245, 敏感度為74.50%, 特異度為50.00%, 95%CI為0.516～0.731。見圖1。

圖1 NLR及手術時間預測取栓半年不良預后的ROC曲線

3 討 論

NLR整合了中性粒細胞非特異度炎癥和淋巴細胞免疫調控的信息，是一種較易獲取的標志物。目前，研究[7]表明NLR與腦血管疾病的關系密切。高NLR可以預測AIS患者短期的不良預后，與入院時梗死的嚴重程度、主要不良事件和缺血性卒中復發也存在關聯[8]。高NLR還可以預測缺血性腦梗死患者頸動脈斑塊的狹窄程度，提高對頸動脈狹窄的診斷率[9]。SUN Y等[10]研究指出, NLR值越高提示炎癥反應越嚴重。NLR可以預測急性腦出血(ACH)患者神經功能惡化及不良事件發生率[11-13]。本研究結果發現，與預后良好組相比，預后不良組的手術時間、中性粒細胞百分比、NLR更高，差異有統計學意義(P<0.05), 但淋巴細胞百分比低于預后良好組，這也是造成預后不良組NLR值升高的直接原因。

升高的NLR可以預測ASI取栓患者的半年不良預后，其診斷效能AUC為0.759, 且敏感度和特異度均較高。LUX D[14]等分析機械取栓干預后24 h內檢測NLR預測3個月內短期神經功能缺損的價值，通過ROC曲線計算出最佳cut-off值為5.5, 敏感度為80.0%, 特異度為60.0%。本研究計算NLR預測半年預后的最佳cut-off值為4.685, 敏感度74.50%, 特異度為82.00, 與LUX D等研究結果的差異可能與隨訪時間和納入對象有關。研究[15-17]認為, AIS發生后，中性粒細胞和淋巴細胞均參與病理生理過程，一方面，中性粒細胞在AIS發病早期最先向血管病變部位遷移、聚集，通過釋放蛋白酶、氧自由基及細胞黏附分子等直接或間接加劇腦組織的損傷; 另一方面，中性粒細胞增強基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)的表達，直接破壞血腦屏障(BBB)，引起繼發性腦損傷或出血性轉化。既往研究[18-19]表明，減少中性粒細胞浸潤可降低大腦中MMP-9水平，從而減輕AIS后BBB的損傷; 脂質多糖或集落刺激因子導致的中性粒細胞增多可加重溶栓后BBB破壞和神經功能障礙。

研究[20]顯示，中性粒細胞有N1型和N2型兩種亞型，N1型中性粒細胞起促炎作用，參與腦水腫和神經毒性過程; N2型中性粒細胞起抗炎作用，限制過度的免疫反應，促進神經元生長和參與腦組織重塑。就中性粒細胞在腦梗死發病過程中的整體效應而言，以促炎作用為主。淋巴細胞在炎癥的發展過程中具有重要作用，淋巴細胞在損傷的血管內皮上不斷積累，影響著疾病進展，在AIS后期主要起負向調控的保護作用，以抗炎作用為主。與中性粒細胞相似，淋巴細胞也擁有效應相反的不同亞型，分泌白細胞介素10(IL-10)的調節性B淋巴細胞和T淋巴細胞促進神經元的存活，而循環中的T淋巴細胞以及Th1、Th17會加劇炎癥反應，阻斷其他細胞因子的神經保護作用[21-22]。中性粒細胞數的升高和淋巴細胞數的減少導致NLR升高，可能是因為中性粒細胞活化和應激反應對淋巴細胞抑制的綜合作用結果。

本研究中，前循環梗死組與后循環梗死組、頸內動脈閉塞組與大腦中動脈閉塞組的NLR值比較，差異無統計學意義(P>0.05), 提示NLR值對不同部位大血管閉塞梗死類型預后的影響不大，但后循環缺血組和大腦中動脈閉塞組NLR整體水平更高，可能與后循環缺血和大腦中動脈閉塞組預后更差有關。同時，前循環梗死組與后循環梗死組手術時間、入院NIHSS比較，差異有統計學意義(P<0.05), 這可能與后循環梗死組手術難度和入院病情較為嚴重相關。本研究還發現手術時間是預測急性腦梗死取栓患者半年預后的獨立危險因素。HASSAN AE等[23]研究表明，機械取栓的手術時間可能是決定血管再通、影響預后的重要決定因素，手術時間1 h以內的患者預后優良率明顯高于取栓時間1 h以上者。SPIOTTA AM等[24]研究也發現，較長的手術時間會導致較低的再通率，影響患者預后?？傊?，血漿NLR的升高對AIS機械取栓半年不良預后有較好的預測價值。