霉酚酸酯的臨床應用進展

方麗納,張 博,平麗英,張 薇,周屹峰,柳志強

(1.杭州中美華東制藥有限公司,浙江 杭州 310011;2.浙江工業大學 生物工程學院,浙江 杭州 310014)

迄今為止,終末期器官功能衰竭基本采用器官移植的方式,移植后預防急性排斥反應的主要策略是使用他克莫司、環孢素和霉酚酸等免疫抑制劑[1]。由于我國人口眾多,患者數量龐大,器官移植供需缺口巨大,供需比例達到1∶30。器官移植過程中最關鍵的環節就是在手術前后使用免疫抑制劑,抑制人體對外來器官的排斥反應,大部分器官移植患者需要終生使用免疫抑制劑藥物。據統計,2017年國內樣本醫院免疫抑制劑銷售額達到30.6億元(糖皮質激素除外),5年復合增長率10.21%,市場前景相當可觀。免疫抑制劑分為4類:第1類為糖皮質激素、硫唑嘌呤以及抗淋巴球蛋白等;第2類有環孢素和他克莫司;第3類以霉酚酸酯(MMF)和雷帕霉素為代表;第4類為最新的免疫抑制劑,如FTY720、抗IL-2受體單克隆抗體和誘導性免疫抑制劑等。新型免疫抑制劑藥物與常規免疫抑制治療相比,能持續降低短期(1年)急性排斥反應的發生率。

酶酚酸酯是免疫移植家族中第三代的重要產品。霉酚酸酯成藥為嗎替麥考酚酯,由羅氏(Roche)開發,于1995年首次FDA批準,之后于1996年獲EMA批準,1999年獲日本PMDA,由羅氏在美國和歐洲上市銷售,由中外制藥在日本上市銷售,商品名為CellCept?。最初作為抗生素應用于醫藥領域,直到20世紀80年代,Allsion和Nelson在尋找高選擇性、低毒性免疫抑制劑時發現了其免疫抑制作用,開始用于預防腎移植急性排異反應,并在后期臨床應用中取得較好效果。2017年統計數據表明:其在國內同機制藥物中占比為29.9%,僅次于他克莫司[2-3]。目前,霉酚酸酯中國專利最早預估失效期在2013年4月2日,國內NMPA批準的原料藥和制劑廠家大于40家,2019年的全球銷售達到6.7億美元,美國市場占據銷售額最大,中國市場占據第二,市場競爭激烈。以霉酚酸酯為基礎的免疫抑制療法具有毒性低、急性和慢性排斥反應少等優點,有利于提高患者生存率,它的臨床適應癥格局比較廣泛,用于自身免疫性疾病、并發癥引起的腎炎、皮膚和結締組織病等多種疾病的治療。因此,筆者綜述霉酚酸酯的藥代動力學和近年來的臨床應用情況,為霉酚酸酯的深入開發與合理利用提供依據。

1 霉酚酸酯的藥代動力學研究

霉酚酸酯口服后,經胃腸道吸收,在上消化道被水解為活性代謝物霉酚酸MPA,霉酚酸可選擇性抑制T和B淋巴細胞的合成進而抑制增殖,霉酚酸酯抗排異免疫效果與霉酚酸血藥濃度密切相關。霉酚酸酯服藥1～2 h左右達到霉酚酸血藥峰值,生物利用度在80.7%～94%,6～12 h出現第2個血藥峰值。游離的MPA才有藥理活性,MPA主要通過UTG在肝臟和腎臟代謝為葡萄糖醛酸化物(MPAG)而失去活性。大部分MPAG和MPA競爭性結合白蛋白,從而影響MPA的免疫效應和不良反應[4]。霉酚酸酯結構式為

霉酚酸酯在不同的個體可能表現出不同的藥代動力,相同劑量給藥情況下血藥濃度可能相差10倍[5-7]。種族、性別、年齡、肝腎功能、合用藥物及基因多態性是影響其藥代動力的主要因素[8]。

1.1 種 族

研究顯示:黑種人與白種人相比,黑種人對霉酚酸具有較快的清除率。為了獲得與白種人相同的治療效果,通常需要增加35%～40%的用藥劑量。中國漢族患者服用霉酚酸酯后的藥時曲線與白種人群的曲線特點基本相符,但漢族患者僅有42.9%的藥時曲線呈現雙峰現象,這與文獻報道的近乎100%的雙峰曲線存在明顯差異[9-11]。

1.2 性別與年齡

在中國腎移植患者中,霉酚酸酯體內代謝存在性別差異,服用同等劑量的霉酚酸酯后,女性體內霉酚酸代謝比男性慢,血藥濃度比男性高[12]。另外,女性體內藥物代謝與年齡相關,可能是女性體內雌激素水平不同所導致,因此,臨床上針對女性患者的用藥劑量需考慮到雌激素水平對血藥濃度的影響[13-14]。年齡也是影響霉酚酸酯藥代動力學的因素之一,兒童、成人及老人存在較大的差異,兒童按成人常規劑量折算后給藥,移植早期約60%患兒表現出較低的生物利用度[15]。老年移植患者的藥代動力學特性與成人也表現出較大差異,相同劑量給藥后,老年組藥物生物利用度明顯低于成人組。另外,有20.8%的老年患者服藥后2～4 h會出現雙峰現象[16]。

1.3 肝腎功能

肝功能損傷會降低霉酚酸的血藥濃度,增加酚化葡萄糖苷酸的清除率。肝移植患者服藥前后霉酚酸血藥濃度變化和T淋巴細胞增殖率的變化呈顯著負相關,服藥后隨霉酚酸血藥濃度上升,T淋巴細胞增殖率顯著下降,一般低于30%[17]。

腎功能損傷會降低酚化葡萄糖苷酸的清除率,引起酚化葡萄糖苷酸濃度上升[18-19]。

1.4 合用藥物

與其他免疫抑制劑的合用會對霉酚酸酯的藥代動力學產生顯著影響。霉酚酸酯與環孢素或糖皮質激素合用可降低它的血藥濃度;而與他克莫司合用則會升高霉酚酸的血藥濃度[20]。

1.5 基因多態性

尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉移酶(UGT)的活性及UGT對應基因多態性在體內MMF的代謝中發揮著至關重要的作用,其基因多態性導致MPA在不同個體內的藥物暴露量和代謝存在差異,導致出現不同的免疫抑制療效及不良反應。相關的UGT對應基因主要包括UGT1A8,UGT1A9,UGT1A10,UGT1A7及UGT2B7等。宋國賀等[21]通過體外研究發現突變型UGT2B7轉化MPA的酶活性降低,影響霉酚酸酯的代謝能力,是導致個體間代謝差異的因素。肖超等[22]在研究過程中提出UGT1A10基因SNPrs10187694位點突變會影響MPAG的生成,其多態性是造成不同個體霉酚酸酯代謝差異的重要原因之一。

2 霉酚酸酯的臨床應用

霉酚酸酯臨床應用廣泛。根據藥渡數據統計顯示,不同階段臨床數量共800多個(表1)。不同臨床應用研發階段如表2所示。數據顯示:霉酚酸酯在器官移植等領域臨床應用已經非常成熟,并且以IMPDH,POLR1A,POLR2為靶點在不斷拓展適應癥。

表1 臨床數據匯總

表2 不同臨床應用研發階段

霉酚酸酯在心、肝和腎等多種實體器官移植中,能有效預防急性排斥和難治性排斥反應,有效延長移植器官和移植者的存活時間,降低其他藥物引起的毒性。此外,它還逐漸拓展到自身免疫性疾病、腎病、結節病和皮膚病等多方面疾病的臨床治療。

2.1 器官移植

霉酚酸酯的抗排斥作用主要在于能降低移植器官周圍被激活的淋巴細胞數量。目前,器官移植主要用在腎臟、心臟和肝肺等方面。MMF很少單獨使用,常與其他類型免疫劑或激素聯用,形成“二聯療法”或“三聯療法”等。作為第3類免疫抑制劑,因較好的抗排異效果,較低的毒副作用而備受關注。

2.1.1 腎臟移植

20世紀90年代后期,霉酚酸酯獲得FDA批準用于腎移植的治療。許玉珍[23]在腎移植術后三聯免疫抑制療法中,用霉酚酸酯替代硫唑嘌呤預防移植后急性排斥反應,可減少術后急性排斥率和藥物的毒副作用。

2.1.2 心臟移植和肝臟移植

霉酚酸酯在腎移植的成功應用,引起了研究者的密切關注。鄒小明等[24]報道霉酚酸酯聯合普樂可復及強的松預防心臟移植后排斥反應療效顯著,患者術后13個月無明顯排斥反應,無感染及無肝腎功能損害等不良反應,但其遠期抗排異效果有待進一步觀察證實。

目前,肝移植術后多數選用他克莫司或環孢素等預防移植后的急性排斥反應,但該類藥物具有較強的腎毒性,可導致腎功能損傷。李俊杰等[25]研究霉酚酸酯在兒童肝移植中應用的有效性及安全性,研究表明:霉酚酸酯在兒童肝移植中是有效的免疫抑制劑,對于預防及治療急性排斥反應均有效果,其腎毒性較小,無明顯不良反應。

2.2 自身免疫性疾病

自身免疫性疾病的治療方案中,霉酚酸酯在臨床上主要應用于系統性紅斑狼瘡、自身免疫性肝病,風濕性關節炎、系統性血管炎及重癥肌無力等。目前,自身免疫性疾病多采用激素療法或免疫抑制劑[26]。

2.2.1 系統性紅斑狼瘡

系統性紅斑狼瘡的病情復雜且會造成多系統損傷,嚴重影響患者的生活質量。該病多發病于青年女性,臨床主要采用環磷酰胺和免疫兩種方式治療。路洪芹[27]在研究中指出:患者使用霉酚酸酯與環磷酰胺進行治療,采用霉酚酸酯治療的患者治療后的各項指標均明顯優于采用環磷酰胺治療的患者。臨床效果明確了霉酚酸酯對系統性紅斑狼瘡具有較好的療效及較高的安全性,臨床推廣價值可期。

2.2.2 自身免疫性肝病

自身免疫性肝炎臨床治療的主要目的是緩解癥狀,改善肝功能及減緩病情發展等。研究表明:部分不能耐受硫唑嘌呤的患者可采用霉酚酸酯聯合激素治療與長期維持,其中霉酚酸酯發揮主要的藥效作用[28]。

2.2.3 風濕性關節炎

風濕性關節炎致殘率較高且病理不明確,尚無特異治療藥物和手段。齊鐵莉等[29]通過臨床研究發現患者服用霉酚酸酯后,關節癥狀得到明顯改善,C反應蛋白指標顯著降低,總體療效較好;聯合糖皮質激素治療,整體療效得到進一步提高,且未有腸胃不良反應,臨床安全性較好。

2.2.4 血 管 炎

原發性小血管炎患者多為40歲以下青年人,且女性多于男性。霉酚酸酯激活內霉酚酸,抑制血管內皮細胞粘附分子的表達、細胞因子產生作用,從而抑制白細胞與血管內皮細胞粘附,達到保護內皮細胞的效果,從而減輕血管損傷。研究表明:對比間斷環磷酰胺靜脈沖擊治療,采用霉酚酸酯治療用藥安全,癥狀緩解率更高,復發率降低,且腎功能恢復情況更為理想[30-31]。

2.2.5 重癥肌無力

重癥肌無力的發病機制尚不明確,其常規治療方法包括免疫治療、腺體切除和膽堿酯酶抑制劑等。自1998年開始,霉酚酸酯應用于重癥肌無力的常規免疫治療,其主要作用機制為保護神經傳導途徑,改善肌無力癥狀。研究顯示:患者服藥6個月后,肌無力癥狀雖然得到明顯改善,但其臨床療效并未達到共識,有待進一步試驗證實[32-33]。

2.3 腎 病

2.3.1 原發性腎病綜合征

原發性腎病綜合征是由腎小球疾病引起的多種并發癥,臨床表現為低血漿白蛋白低于30 g/L,尿蛋白高于3.5 g/d,高脂蛋白血癥及水腫等癥狀。研究表明:將原發性腎病綜合征患者隨機分為采用強的松治療的對照組,采用霉酚酸酯治療的試驗組,試驗組患者癥狀緩解率高達95.7%,能更為有效地改善患者的臨床癥狀,整體治療有效率更高,臨床應用價值突出[34]。

2.3.2 難治性腎病綜合佂

難治性腎病綜合佂與腎病綜合征之間對比,具有易復發、激素依賴和激素抵抗等特點,治療難度較大。環磷酰胺、環孢素A或霉酚酸酯被用于治療類固醇依賴型腎病綜合征,對比發現近50%治療耐受性的患者在使用霉酚酸酯治療后有很好的效果,結合環孢素可減少尿蛋白腎血流量的效果,兩者聯合治療難治性腎病綜合佂,可減輕腎損傷、改善及促進腎功能快速恢復,對疾病控制及促進患者恢復有重要意義[35-36]。

2.3.3 糖尿病腎病

糖尿病腎病是代謝紊亂導致的腎臟疾病,是糖尿病最為嚴重的并發癥,其發病率逐年升高,治療難度較其他腎病大?；颊哐撬介L期升高,腎功能下降,脂代謝紊亂,嚴重威脅患者的生命安全。苯那普利可以達到減少尿蛋白的效果,霉酚酸酯發揮抗炎作用,兩者聯合治療早期糖尿病腎病療效顯著,對降低血糖及保護腎功能具有重要意義,有重要的臨床應用價值[37]。

2.3.4 狼瘡性腎炎

狼瘡性腎炎發病機制與T細胞介導免疫反應、局部補體激活和循環免疫復合物在腎臟沉積等因素相關。后期可導致患者出現腎病綜合征樣表現,臨床上多采用激素沖擊或免疫干預療法。研究表明:霉酚酸酯改善患者腎功能運轉,同時輔助甲基強的松龍的消炎作用,降低不良反應發生率,疾病緩解率達到90%以上。采用MMP與激素治療狼瘡性腎炎,提高了總緩解率,腎功能恢復更顯著,安全性更高[38-39]。

2.3.5 小兒過敏性紫癜腎炎

小兒過敏紫癜性腎炎占小兒紫癜性腎炎發病率的60%,嚴重影響患兒的生長和發育。環磷酰胺聯合糖皮質激素是治療小兒紫癜性腎炎的傳統方案,但其副作用強,效果也比較差。最新臨床實踐證實:小劑量糖皮質激素中加入霉酚酸酯,雖然降低了不良反應率低,用藥安全可靠,但由于霉酚酸酯價格較高,推廣受到限制[40]。

2.4 其他應用

2.4.1 皮 膚 病

國內外研究均證實霉酚酸酯對某些難治性皮膚病具有較好的療效,趙慶利等[41-42]研究表明:霉酚酸酯對常規治療效果不佳的壞疽性膿皮病及天皰瘡具有較好的近期療效,而霉酚酸酯治療頑固性膿皰型銀屑病、皰疹樣膿皰病、特異性皮炎、系統性紅斑狼瘡、扁平苔蘚和硬皮病均有良效。

2.4.2 結 節 病

糖皮質激素是結節病治療的首選治療藥物,但耐受型或者禁忌證的患者需要考慮替代用藥。霉酚酸酯是二線替代治療藥物之一,研究表明服用霉酚酸酯的患者能夠減少皮質類固醇的藥物用量[43]。

2.4.3 眼科疾病

如何預防角膜移植后的排斥反應,提高成活率是困擾眼科學者的重要問題,針對這一問題,史偉云等[44-45]采用了霉酚酸酯眼內釋藥系統,該釋藥系統能延長藥物作用周期,穩定藥物濃度,提高藥物利用度,減少給藥次數,減輕不良反應。胡瀟豪等[46]在活動性甲狀腺相關性眼病的臨床治療中發現:霉酚酸酯的治療效果優于潑尼松,且不良反應較少。

2.5 不良反應

使用霉酚酸酯的不良反應主要為胃腸道反應、血液系統癥狀和一些感染性疾病等。胃腸道反應是由于霉酚酸酯代謝產物刺激黏膜組織引起,這些不良反應發生率較低,且不良反應程度與劑量呈正相關[21]。血液系統表現為貧血、白細胞和血小板下降等癥狀,但經減量后回升,一般在術后2～6個月內出現,以貧血和白細胞減少癥狀比較常見。另外,接受霉酚酸酯治療的患者可發生皮膚惡性病變,如非黑素瘤性皮膚腫瘤,且易發生淋巴瘤和淋巴增殖性疾病[22]。同時,霉酚酸酯可引起機會性感染,如巨細胞病毒感染、皰疹病毒感染及念珠菌感染等。近期也有研究指出:現有的臨床證據雖然不能表明父親服用霉酚酸酯藥物的懷孕中畸形或流產的風險增加,但霉酚酸酯具有遺傳毒性,不能完全排除這種風險。

3 結 論

霉酚酸酯做為新型三代免疫劑的明星產品,廣泛應用于臨床治療。在器官移植、腎病和皮膚和結締組織病等領域,霉酚酸酯可能是當前可供選擇的免疫抑制劑中比較好的方案,特別是與他克莫司、低劑量糖皮質激素和環磷酸胺等藥物的聯用已成為較成熟的方案,確保了治療效果,同時降低不良反應發生率,但是霉酚酸酯的藥代動力學個體間差異較大,種族、性別、年齡、肝腎功能、合用藥物及多態性是影響藥代動力的主要因素。在臨床應用中需通過監測過程血藥濃度,個體化給藥治療,以提高藥物療效,減少毒副作用,也成為它臨床限制的因素之一。隨著對免疫抑制劑的深度研究,尋找靶向性強、作用快和副作用小的免疫抑制劑已經成為發展的趨勢,霉酚酸酯也在不停拓展新的應用,延展自身的臨床價值。2019年羅氏一項Ⅱ期臨床結果顯示,霉酚酸酯與Gazyva聯用治療狼瘡性腎炎的突破性療法認定。除了在皮膚病、腎病及兒童腎病等臨床治療方向,由于其相對更為安全、有效,可設計更多聯合治療方案以開拓更好的市場應用前景,臨床應用也開始拓展獸藥方向,開發預防或治療口蹄疫病毒感染藥物的應用,市場前景可觀。