NT-proBNP、HGF和GDF-15在射血分數保留型心衰患者中的表達及預后價值

陳忠銳

【摘要】 目的：探討NT-proBNP、HGF和GDF-15在射血分數保留型心衰（HFpEF）患者中的表達及其預測價值。方法：選擇2018年7月-2019年3月于本院就診的慢性心力衰竭患者100例，根據患者左室射血分數是否>50%分為HFpEF組和射血分數降低型心衰（HFrEF）組，同時將50例同期住院心功能正常者作為對照組。收集三組患者病史、心功能、生化指標、血常規、N末端腦鈉肽（NT-proBNP）、肝細胞生長因子（hepatocyte growth factor，HGF）、生長分化因子-15（growth differentiation factor-15，GDF-15）等臨床資料;采用多元logistic回歸分析HFpEF的危險因素，并繪制ROC曲線比較診斷價值;比較HFpEF組和HFrEF組發生主要心血管不良事件（MACE）和未發生MACE患者的NT-proBNP、GDF-15和HGF水平。結果：三組性別、心率、心功能分級、NT-proBNP、肌鈣蛋白、尿酸、房顫病史、GDF-15、HGF比較，差異均有統計學意義（P<0.05）。其中HFpEF組的GDF-15、HGF水平均顯著高于對照組和HFrEF組，差異均有統計學意義（P<0.05）。logistic回歸分析結果顯示性別、心率、心功能分級、NT-proBNP、GDF-15、HGF、房顫病史是HFpEF的危險因素（P<0.05）。ROC曲線顯示NT-proBNP診斷HFpEF的AUC為0.603，截斷值為1 762.54 pg/mL，特異度為0.605，敏感度為0.482;GDF-15診斷HFpEF的AUC為0.633，截斷值為1 378.12 pg/mL，特異度為0.611，敏感度為0.606;HGF診斷HFpEF的AUC為0.706，截斷值為668.45 pg/mL，特異度為0.628，敏感度為0.630;NT-proBNP、GDF-15、HGF三者聯合診斷HFpEF的AUC為0.821，特異度為0.615，敏感度為0.781。隨訪1年，100例慢性心力衰竭患者中發生MACE占34%（34例），其中全因死亡2例、住院期間病死1例、再入院治療31例，未發生MACE占66%（66例）。HFpEF組中發生MACE占46%（23例），HFrEF組中發生MACE占22%（11例）。HFpEF組發生MACE患者的NT-proBNP水平顯著低于HFrEF組（P<0.05）。結論：女性、心率快、心功能分級差、NT-proBNP、GDF-15、HGF、房顫病史是HFpEF的危險因素，當NT-proBNP、GDF-15、HGF三者聯合檢測時對HFpEF的輔助診斷價值較高，且對患者的預后具有重要價值。

【關鍵詞】 NT-proBNP GDF-15 HGF 射血分數保留型心衰

The Expression and Prognostic Value of NT-proBNP， HGF and GDF-15 in Patients with Ejection Fraction Preserved Heart Failure/CHEN Zhongrui. //Medical Innovation of China， 2021， 18（30）： 0-020

[Abstract] Objective： To investigate the expression and predictive value of NT-proBNP， HGF and GDF-15 in patients with heart failure with preserved ejection fraction. Method： A total of 100 patients with chronic heart failure admitted to our hospital from July 2018 to March 2019 were selected and divided into HFpEF group and HFrEF group according to whether left ventricular ejection fraction >50%， and 50 patients with normal cardiac function in the same period were selected as the control group. The medical history， cardiac function， biochemical indexes， blood routine， N-terminal brain natriuretic peptide （NT-proBNP）， hepatocyte growth factor （HGF）， growth differentiation factor-15 （GDF-15） and other clinical data of three groups were collected; multivariate logistic regression was used to analyze the risk factors of HFpEF， and ROC curve was drawn to compare the diagnostic value; NT-proBNP， GDF-15， and HGF levels were compared between HFpEF and HFrEF patients with major adverse cardiovascular events （MACE） and those without MACE. Result： Comparison of gender， heart rate， cardiac function grade， NT-proBNP， troponin， uric acid， history of atrial fibrillation， GDF-15 and HGF in the three groups， the differences were statistically significant （P<0.05）. The GDF-15 and HGF levels in HFpEF group were significantly higher than those in control group and HFrEF group， the differences were statistically significant （P<0.05）. logistic regression analysis showed that gender， heart rate， cardiac function grade， NT-proBNP， GDF-15， HGF and history of atrial fibrillation were risk factors for HFpEF （P<0.05）. ROC curve showed that the AUC of HFpEF diagnosed by NT-proBNP was 0.603， truncation value was 1 762.54 pg/mL， specificity was 0.605， and sensitivity was 0.482. The AUC， cut-off value， specificity and sensitivity of GDF-15 for HFpEF diagnosis were 0.633， 1 378.12 pg/mL， 0.611 and 0.606 respectively. The AUC of HFpEF was 0.706， the cut-off value was 668.45 pg/mL， the specificity was 0.628， and the sensitivity was 0.630. The AUC， specificity and sensitivity of NT-proBNP， GDF-15 and HGF combined diagnosis of HFpEF were 0.821， 0.615 and 0.781 respectively. During the 1-year follow-up， MACE occurred in 34% （34 cases） of the 100 patients with chronic heart failure， including 2 cases all-cause deaths， 1 case death during hospitalization， 31 cases re-hospitalization， and 66% （66 cases） without MACE. MACE occurred in 46% （23 cases） of HFpEF group and 22% （11 cases） of HFrEF group. The level of NT-proBNP in MACE patients of HFpEF group was significantly lower than that in HFrEF group （P<0.05）. Conclusion： Female， rapid heart rate， poor grading of cardiac function， NT-proBNP， GDF-15， HGF， and history of atrial fibrillation are risk factors for HFpEF. Combined detection of NT-proBNP， GDF-15， and HGF has high auxiliary diagnostic value for HFpEF， and has important prognostic value for patients.

[Key words] NT-proBNP GDF-15 HGF Heart failure with preserved ejection fraction

First-authors address： Benxi Central Hospital， Benxi 117000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.30.004

心力衰竭是由于心臟功能或者結構異常而導致心臟射血或者充盈功能異常的臨床綜合征，是心內科常見病與高發病，主要臨床表現為體液潴留和活動受限[1]。心力衰竭主要分為射血分數降低型心衰（HFrEF）、射血分數保留型心衰（HFpEF），HFpEF是指左室射血分數≥50%，但有心衰的臨床癥狀和體征，研究發現，HFpEF多繼發于心肌受損，多以心室舒張功能受損為主，且好發于老年患者，隨著人口老年化的加重，HFpEF的發病率逐漸增加，且目前尚無特定的治療能有效降低HFpEF的發病率和病死率，將會加重醫療負擔，因此，HFpEF的早期診斷和治療對于患者的預后至關重要[2]。NT-proBNP屬于利鈉肽家族成員之一，是心力衰竭的輔助診斷和治療效果的評判指標之一[3]。肝細胞生長因子（HGF）為一種多功能的細胞因子，具有抗炎、保護血管內皮的作用，生化分化因子15（GDF-15）是轉化生長因子家族成員之一，在壓力負荷增大、氧化應激損傷、炎癥反應中表達增加[4-5]。近年來研究發現HGF、GDF-15在心衰患者體內表達增加，但其在HFpEF患者體內的表達情況尚不明確，因此，本研究擬探討NT-proBNP、HGF及GDF-15在HFpEF組患者中的表達情況與對患者預后的預測價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年7月-2019年3月于本院就診的慢性心力衰竭患者100例，根據患者左室射血分數是否>50%分為HFpEF組（n=50）和射血分數降低型心衰（HFrEF）組（n=50），同時將50例同期住院心功能正常者作為對照組。納入標準：（1）心力衰竭患者符合慢性心力衰竭的診斷標準[6];（2）病程>6個月;（3）對照組選取同期住院且排除心衰患者，心電圖、超聲心動圖、胸片等未見明顯異常。排除標準：（1）合并肥厚梗阻性心肌病、心肌梗死等其他嚴重心血管疾病;（2）感染、惡性腫瘤、結締組織病;（3）肝腎功能不全;（4）不能配合者。所有患者均同意簽署知情同意書，本研究經本院倫理委員會批準。

1.2 方法 收集三組患者病史、心功能、生化指標、血常規等臨床資料，NYHA心功能分級由兩名專業的心內科醫生進行評定。所有患者出院后隨訪1年，觀察患者MACE的發生情況。（1）所有患者均在入院第2天采取外周靜脈血，血常規、生化指標由全自動生化分析儀測定（深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司，型號：BS-200）。心臟彩超指標由超聲科醫生進行操作，記錄患者左室射血分數數據。氨基末端腦鈉肽（NT-proBNP）、GDF-15、HGF水平用酶聯免疫吸附法檢測，試劑盒由上海源葉公司提供。（2）記錄患者出院1年內電話或門診隨訪結果，MACE事件包括因心衰再次住院、住院期間病死和全因死亡。

1.3 觀察指標 比較三組臨床資料;logistic回歸分析HFpEF的危險因素;NT-proBNP、GDF-15、HGF診斷HFpEF的ROC曲線分析;比較HFpEF組和HFrEF組患者的NT-proBNP、GDF-15、HGF。

1.4 統計學處理 采用SPSS 22.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。采用多元logistic回歸分析危險因素，繪制ROC曲線，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組臨床資料比較 三組性別、心率、心功能分級、NT-proBNP、肌鈣蛋白、尿酸、房顫病史、GDF-15、HGF比較，差異均有統計學意義（P<0.05）。其中HFpEF組的GDF-15、HGF水平均顯著高于對照組和HFrEF組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2 HFpEF的危險因素logistic回歸分析 以HFpEF為因變量，性別（男=0，女=1）、心率、心功能分級、NT-proBNP、肌鈣蛋白、尿酸、房顫病史（否=0，是=1）、GDF-15、HGF為自變量建立多元回歸模型，結果顯示性別、心率、心功能分級、NT-proBNP、GDF-15、HGF、房顫病史是HFpEF的危險因素（P<0.05），見表2。

2.3 NT-proBNP、GDF-15、HGF診斷HFpEF的ROC曲線 ROC曲線顯示NT-proBNP診斷HFpEF的AUC為0.603，截斷值為1 762.54 pg/mL，特異度為0.605，敏感度為0.482;GDF-15診斷HFpEF的AUC為0.633，截斷值為1 378.12 pg/mL，特異度為0.611，敏感度為0.606;HGF診斷HFpEF的AUC為0.706，截斷值為668.45 pg/mL，特異度為0.628，敏感度為0.630;NT-proBNP、GDF-15、HGF三者聯合診斷HFpEF的AUC為0.821，特異度為0.615，敏感度為0.781，見圖1。

2.4 HFpEF組和HFrEF組患者的NT-proBNP、GDF-15、HGF比較 隨訪1年，100例慢性心力衰竭患者中發生MACE占34%（34例），其中全因死亡2例、住院期間病死1例、再入院治療31例，未發生MACE占66%（66例）。HFpEF組中發生MACE占46%（23例），HFrEF組中發生MACE占22%（11例）。HFpEF組發生MACE患者的NT-proBNP水平顯著低于HFrEF組（P<0.05）。與同組未發生MACE者比較，HFpEF組和HFrEF組發生MACE者的NT-proBNP、GDF-15、HGF均較高（P<0.05）。見表3。

3 討論

心力衰竭是各種心臟疾病的終末期階段，HFpEF占心衰的50%左右，發病人群以老年女性為主，且多合并房顫、高血壓、腎功能不全等多種疾病，流行病學顯示HFpEF的發病率有逐年上升的趨勢，且住院時間更長，HFpEF住院患者的病死率明顯高于HFrEF患者[3，7]。

HFpEF的發病機制尚不明確，目前研究證實HFpEF的病理生理機制為左室心肌順應性降低和心肌主動松弛功能受限，進而導致左室充盈受限，盡管，HFpEF的左室射血分數正常，但是由于射血量不足，仍然會有心衰的癥狀和體征，臨床確診難度較大[8]。BNP、半乳糖凝集素3等是HFpEF的生物學標志物，BNP診斷HFpEF的特異性和敏感性較高，但研究發現仍有大約30%的HFpEF患者BNP表達水平處于正常范圍，進一步加大了臨床確診難度[9]。因此，探索方便快捷的生物學標志物以提高HFpEF的診斷價值是目前研究的關鍵。

本研究結果顯示：三組性別、心率、心功能分級、NT-proBNP、肌鈣蛋白、尿酸、房顫病史、GDF-15、HGF比較，差異均有統計學意義（P<0.05）。進一步進行logistic回歸分析結果顯示性別、心率、心功能分級、NT-proBNP、GDF-15、HGF、房顫病史是HFpEF的危險因素（P<0.05）。研究發現，年齡是多種疾病的危險因素，年齡大于70歲和50～70歲年齡段HFpEF的發病率分別高達50%和35%左右，年齡是HFpEF最重要的危險因素之一[2]。女性患者HFpEF的發病率更高，陳宏等[10]的研究也表明女性、高齡是HFpEF的臨床特征，其原因可能與女性體內性激素水平較高有關。一項對于高血壓小鼠的研究發現，隨著高血壓小鼠年齡的增加，小鼠心內膜及心外膜下心肌纖維明顯增加，提示高血壓可能是HFpEF的重要病理生理機制[11]。黃櫻碩等[12]的研究發現心率快、心功能分級差、冠心病史、高血壓史、房顫病史等是HFpEF的危險因素，Mountantonakis等[13]對心衰患者的研究發現新發性房顫是HFpEF的獨立危險因素，兩者之間可通過心電傳導、離子活動和心肌重構相互影響。而本研究結果顯示年齡、冠心病史、高血壓史不是HFpEF的危險因素，其可能原因為本研究病例數較少、區域差異和納入標準不同等。

NT-proBNP屬于利鈉肽家族成員，與BNP同源但無生物活性，當心室體積和壓力增加時分泌增加，可判斷心力衰竭[3，14]。GDF-15首先發現于巨噬細胞，是轉化因子超家族成員之一，在正常人體內表達具有組織特異性，動物實驗發現GDF-15具有抑制心肌肥厚和心臟重構的作用，對心衰的診斷有一定的價值，并且對心衰的預后和不良心血管事件有一定的預測價值[15-17]。HGF是間質細胞衍生的細胞因子，具有抑制心肌凋亡、抑制心室重構、促進血管增生和抗炎的作用，研究發現HGF在慢性心力衰竭患者體內表達明顯，且與心衰的嚴重程度相關[4，18]。本研究結果顯示NT-proBNP、GDF-15、HGF在對照組、HFrEF組與HFpEF組患者表達水平明顯不同。郭影等[19]的研究發現GDF-15、HGF水平增加提示不良預后，且兩者聯合可明顯提高對慢性心力衰竭的診斷準確性。本研究結果顯示

NT-proBNP、GDF-15和HGF診斷HFpEF特異度分別為0.605、0.611、0.628，敏感度分別為0.482、0.606、0.630，敏感度和特異度均較低，診斷價值較低，而NT-proBNP、GDF-15、HGF三者聯合診斷HFpEF的AUC為0.821，特異度為0.615，敏感度為0.781。診斷敏感性明顯增加，診斷準確性提高，診斷價值明顯增加。早期診斷、危險分級并及時給予治療對改善預后尤為重要，而尋找一些客觀、準確的生物學指標診斷和評估HFpEF患者預后對臨床診治具有顯著價值。本研究經隨訪1年后的慢性心力衰竭患者發現HFpEF組發生MACE的概率大于HFrEF組，通過測定所有患者的NT-proBNP、GDF-15和HGF指標，結果顯示在所有發生MACE患者中HFpEF組的NT-proBNP水平顯著低于HFrEF組，說明通過檢測NT-proBNP、GDF-15和HGF，可用于預測不良心血管事件的發生。

綜上所述，女性、心率快、心功能分級差、NT-proBNP、GDF-15、HGF、房顫病史是HFpEF的危險因素，當NT-proBNP、GDF-15、HGF三者聯合檢測時可用于HFpEF的診斷和嚴重程度的評估，且對患者預后具有重要價值。

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（收稿日期：2021-02-18） （本文編輯：姬思雨）