舒更葡糖鈉注射液對行甲狀腺切除術患者凝血功能的影響

趙迪舟,房潔渝,林俊,劉藝,張麗楠

中山大學附屬第一醫院麻醉科(廣東廣州 510080)

手術當中保持肌肉松弛是麻醉的重要組成部分，維持一定程度肌松能夠提供更好手術操作空間，同時為包括氣管插管在內多種操作提供必要條件，但針對不同手術需求，部分手術需要于術中改變肌松程度，故肌松的及時拮抗是必要的[1]。既往神經肌肉阻滯拮抗劑通常使用抗膽堿酯酶藥新斯的明，但其拮抗速度慢，拮抗不完全，且拮抗后易造成心率降低，循環不穩定等多種不良反應[2]。舒更葡糖鈉注射液(Sugammadex)是一種合成的γ環糊精衍生物，臨床上作為新型神經肌肉阻斷逆轉劑使用，能夠快速逆轉肌松藥的神經肌肉阻斷作用，是優良的術中拮抗劑選擇[3-4]。隨著近年來神經監測技術的發展，對術中快速肌松拮抗提出了新的要求，在甲狀腺切除手術中，術者為了解喉返神經等神經功能狀態需使用神經監測技術，快速拮抗劑舒更葡糖鈉注射液無疑是較好的拮抗劑選擇[5]。但既往研究報道舒更葡糖鈉注射液可造成部分患者術后凝血時間延長，易增加術后出血風險，國內對此藥物凝血功能影響鮮有研究，且對其作用機制，可能作用靶點等研究尚缺[6-7]。故本研究擬探究舒更葡糖鈉注射液在甲狀腺切除手術過程中對患者凝血功能的影響，應用血栓彈力圖分析其可能作用機制，并統計術中藥物不良反應發生率。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年10月至2019年10月我院就診擬行甲狀腺腫物切除術患者80例，采用隨機數表分為觀察組和對照組，各40例。其中觀察組患者年齡(42.17±4.78)歲，男24例，女16例，體重(62.75±6.77)kg，ASA分級Ⅰ級27例，Ⅱ級13例，對照組患者年齡(44.38±6.85)歲，男27例，女13例，體重(65.78±8.14)kg，ASA分級Ⅰ級25例，Ⅱ級15例。本研究已經倫理委員會審核并通過，倫審號：[2019]153，患者均簽署知情同意書。

納入標準：(1)擬行甲狀腺手術患者；(2)年齡18～65歲；(3)ASA Ⅰ～Ⅱ級，無合并心腦血管疾病、無肝腎功能衰竭；(4)患者均知情同意，并簽署知情同意書。

排除標準：(1)凝血功能異常、貧血患者；(2)肝腎功能不全患者；(3)血液系統疾病、惡性腫瘤遠處轉移的患者；(4)語言溝通障礙患者。

1.2 干預方法 兩組患者入院完善術前檢查后均行甲狀腺切除術，術中行喉返神經監測，麻醉誘導方案采用丙泊酚血漿靶控(TCI)4.0 ng/mL，舒芬太尼0.5 μg/kg靜脈注射，羅庫溴銨0.6 mg/kg，經口插入喉返神經監測氣管導管，采用丙泊酚TCI 2.0 ng/mL，瑞芬太尼TCI 5.0 ng/mL維持麻醉，并按常規調整呼吸機參數。觀察組于羅庫溴銨注射后10 min靜脈注射舒更葡糖鈉注射液2 mg/kg，對照組于羅庫溴銨注射后10 min靜脈注射新斯的明注射液，記注射羅庫溴銨后5 min為T0時刻，舒更葡糖鈉注射液注射后10 min為T1時刻(或注射新斯的明后10 min)，舒更葡糖鈉注射液注射后30 min為T2時刻(或注射新斯的明后30 min)。手術結束時停用鎮靜鎮痛藥物，手術結束后送入麻醉恢復室，達拔管指征后拔出氣管插管。

1.3 觀察指標

1.3.1 比較兩組患者術中不同時刻血栓彈力圖指標變化情況 使用血栓彈力圖機(TEG5000，Haemoscope Corporation)對不同時刻患者凝血功能進行檢測。操作方法如下：分別于T0、T1、T2時刻抽取兩組患者外周靜脈血3 mL置于試管中。向TEG檢測杯中加入10 μL H2O，10 μL 快速TEG檢測試液，20 μL CaCl2，取340 μL靜脈血，置于TEG檢測杯中，混合后行TEG檢測，記錄兩組患者不同時刻R時間，K時間，α角度及MA值。

1.3.2 比較治療期間兩組患者不良反應發生情況 統計術中不良反應(心動過速，心動過緩，皮膚過敏反應等)發生例數。

2 結果

2.1 兩組患者圍手術期不同時刻血栓彈力圖指標變化情況 對照組患者T0、T1、T2時刻血栓彈力圖指標差異無統計學意義(P>0.05)，新斯的明注射后不改變患者凝血功能；觀察組患者T0、T1、T2時刻R時間指標、K時間指標差異有統計學意義(P<0.05)，進一步兩兩分析顯示，觀察組患者T1時刻的R時間、K時間較T0、T2明顯延長，差異有統計學意義(P<0.05)，且與對照組患者同一時刻相比，觀察組患者T1時刻R時間明顯延長，結果具有統計學意義(P<0.05)，其余時刻R時間、K時間差異無統計學意義(P>0.05)，顯示舒更葡糖鈉注射后短時改變患者R時間、K時間指標，改變患者凝血功能；兩組患者α角度、MA值各時刻均差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者圍手術期不同時刻血栓彈力圖指標變化情況

2.2 治療期間兩組患者不良反應發生情況 研究過程中對照組有18例患者出現心動過緩(心率<60次/min)，2例患者出現血壓明顯下降，其中10例心率低于60次/min的患者予藥物治療，靜脈注射0.5 mg阿托品后心率可恢復至大于60次/min，1例患者予靜脈注射1.0 mg阿托品后心率可恢復至大于60次/min，其余患者未使用阿托品等藥物，可自行恢復心率至正常水平，2例血壓明顯下降患者予5 mg麻黃堿后血壓恢復至收縮壓大于90 mmHg；觀察組有3例患者出現心動過緩，均予0.5 mg阿托品靜脈注射后心率可恢復至大于60次/min，兩組患者均未出現圍術期明顯出血事件。兩組均未出現皮膚過敏和心動過速。兩組不良反應發生率差異有統計學意義(2=13.39,P<0.01)。

3 討論

對于非去極化肌松藥，如羅庫溴銨等，臨床常使用新斯的明進行肌松拮抗，但其作用速度慢，還會造成心率減慢、血壓下降等不良反應，其使用受到限制[8]。舒更葡糖鈉注射液是新興的肌松拮抗劑，其具有拮抗速度快、安全性高、拮抗效果完全等優點，適用范圍廣泛[9-10]。舒更葡糖鈉的肌松拮抗作用主要通過其特殊的分子結構與氨基甾體類肌松藥分子形成緊密靜電結合，組成螯合結構，降低了神經肌肉接頭處肌松藥活性藥物濃度，從而完成肌松拮抗[11-12]。與新斯的明相比，舒更葡糖鈉直接降低了非去極化肌松藥效應室濃度，故拮抗速度更快。近年來其被應用于神經監測手術的術中肌松拮抗，如甲狀腺手術、脊柱側彎手術、神經瘤剔除術等。

既往報道中指出，舒更葡糖鈉在使用過程中，大劑量16 mg/kg劑量可能引起健康志愿者的凝血參數活化部分凝血活酶時間延長和凝血酶原時間/國際標準化比值升高到25%，持續時間長達1 h[13]；而既往研究報道認為新斯的明臨床常用劑量對患者凝血功能無明顯影響[14]。

基于上述研究背景，且國內暫無對該藥品凝血功能詳細影響的研究，本文應用了血栓彈力圖對比舒更葡糖鈉與新斯的明對甲狀腺手術患者凝血功能的影響，血栓彈力圖能完整描述凝血過程，從而更精準地分析凝血因子、纖維蛋白、血小板等各因素在凝血過程中的功能變化，故本研究試分析了舒更葡糖鈉影響凝血功能的可能作用靶點及可能作用機制。

本研究中血栓彈力圖結果顯示，對照組患者治療過程中各指標各時刻均無明顯改變，觀察組患者T1時刻R時間，K時間均明顯延長，其余各時刻，各數值無明顯改變。

上述血漿彈力圖結果顯示舒更葡糖鈉注射液可能通過作用于凝血因子，改變其活性導致凝血時間延長，觀察組患者K時間也發生延長，其凝血延長機制可能與纖維蛋白原功能改變也有關，而不論是既往凝血四項結果還是血栓彈力圖結果均顯示，舒更葡糖鈉對凝血功能影響存在一定時限性，延長后又快速恢復至正常水平，我們認為該凝血功能改變可能與舒更葡糖鈉注射液的化學性質有一定關系，其在進行神經肌肉阻滯拮抗過程中會產生類似磷酸化基團的化合物，其可能作用于凝血因子，可逆的改變凝血因子活性，或者舒更葡糖鈉內腔在結合肌松類分子時，可能也與凝血因子發生反應。該過程具有可逆性，且隨藥物代謝而快速消退，凝血功能在用藥后30 min內恢復正常。從結果中仍可知R時間及K時間延長均在正常范圍內，且兩組患者圍手術期均無出現出血事件，故可認為舒更葡糖鈉所致凝血時間延長并不會增加正?；颊叱鲅怕?。

綜上所述，舒更葡糖鈉注射液使用后10 min會造成明顯凝血功能改變，凝血時間延長，30 min左右恢復至正常，該變化不會造成明顯的圍手術期出血事件發生率上升，新斯的明則不會造成患者凝血功能顯著改變，且試驗過程中舒更葡糖鈉其余不良反應發生率低于新斯的明。本文僅對術前凝血功能正?；颊哌M行討論，對術前凝血功能異?；颊?，特別是凝血因子功能障礙患者，對于上述結論仍需進一步研究論證。