二甲雙胍影響T2DM患者認知功能的研究進展

于通 謝斯怡 夏文芳 王小川

(華中科技大學同濟醫學院 1基礎醫學院病理生理學系，湖北 武漢 430030；2第一臨床學院； 3第二臨床學院； 4附屬協和醫院內分泌科； 5神經系統重大疾病教育部重點實驗室)

認知功能障礙指由于大腦結構或功能異常所導致的語言、學習、記憶等能力的下降，包括從輕度認知功能損害到發展為癡呆的全過程。阿爾茨海默病(AD)是臨床上最為常見的癡呆性疾病〔1〕。其他的癡呆類型還包括帕金森病(PD)、血管性癡呆等。AD的發生和胰島素抵抗、2型糖尿病(T2DM)等代謝性紊亂密切相關，被認為是代謝綜合征在腦部的表現〔2〕。臨床研究及動物實驗均證實，T2DM是AD的獨立危險因素，T2DM可使患者并發AD的風險增加56%〔3〕，在T2DM模型大鼠腦內也發現了典型的AD病理改變〔4〕。我國成年人T2DM患病率已高達10.4%，并在持續增加〔5〕。T2DM對患者認知功能的損傷已成為研究熱點，T2DM的治療方法和策略是否會對患者認知功能產生影響，也受到重視。

二甲雙胍目前已被推薦為所有無禁忌證T2DM患者的基礎用藥〔5〕，其被吸收入血后分布于全身，可迅速通過血腦屏障進入腦內，在多數腦區均有較高濃度的聚集〔6〕。但二甲雙胍對中樞神經系統產生的作用，其在治療T2DM過程中對患者認知功能產生的影響，近年來已有一些臨床和基礎研究報道，但結果不盡相同。本文對二甲雙胍在臨床研究中的影響及其在機制研究的結果進行梳理，以充分理解二甲雙胍與認知功能之間的聯系。

1 二甲雙胍影響T2DM患者認知功能的臨床證據

1.1二甲雙胍可加重T2DM患者的認知功能障礙 已有臨床研究發現，T2DM患者在服用二甲雙胍的過程中對認知功能有不利的影響。Imfeld等〔7〕通過一項大規模的臨床病例對照研究，比較7 086例老年(>65歲)AD患者與相同數量的無癡呆對照患者降糖藥的使用情況，發現長期服用二甲雙胍(藥物處方數>60次)會使AD的發病風險增加71%。Moore等〔8〕進一步研究發現，維生素(Vit)B12的缺乏可能參與了二甲雙胍影響認知功能的過程，在126例T2DM或糖耐量受損患者中，服用二甲雙胍的患者認知功能評分更低，而調整血清VitB12水平后，上述效應會有一定的改善。

以上兩項研究初步得出二甲雙胍不利于認知功能的結論，雖是回顧性、觀察性研究，但揭示了藥物與疾病間的相關關系?；谂_灣全民健康保險數據庫，Kuan等〔9〕建立了包含4 651例T2DM患者的二甲雙胍與非二甲雙胍研究隊列，經過12年隨訪，發現服用二甲雙胍使患者AD的發病風險增加了113%，血管性癡呆和PD的發病風險也有所增加，分別為130%和127%。在另一項研究中〔10〕，比較服用二甲雙胍(n=200)與僅靠飲食控制(n=130)兩種不同治療方式，在經過平均3.7年的隨訪后，服用二甲雙胍的患者輕度認知功能障礙的診斷率明顯增加。上述研究再次證實了二甲雙胍對患者認知功能的不利影響。

1.2二甲雙胍改善T2DM患者認知功能 在發現二甲雙胍的使用對T2DM患者認知功能具有不利影響的同時，也有越來越多的證據表明二甲雙胍可以改善T2DM患者的認知功能。同樣基于臺灣全面健康保險數據庫，Hsu等〔11〕得出與Kuan等〔9〕不一致的結論，此項研究規模更大，納入12.7萬名非癡呆人群，包括25 393例T2DM患者，其中未服藥者10 519例，服用二甲雙胍者1 864例，服用磺脲類降糖藥者3 753例，兩藥聯合治療者9 257例；8年的隨訪結果表明，無論服藥與否，T2DM均會增加患者并發癡呆的風險，但服藥患者的癡呆發病風險明顯較低，且相比于磺脲類降糖藥，二甲雙胍降低癡呆發病風險的效果更為明顯(24% vs 15%)。另有兩項較大樣本的隊列研究〔12,13〕也提示，服用二甲雙胍和磺脲類降糖藥均可降低T2DM患者癡呆的發病風險，其中二甲雙胍降低癡呆的效果更為顯著〔13〕。通常T2DM患者病程較長，服藥持續時間也有差異。Ng等〔14〕進一步驗證了二甲雙胍服藥時間對認知功能的影響，表明二甲雙胍改善患者認知功能的效應需在長期用藥(>6年)后才能表現出來。

除了前述觀察性研究，還有臨床隨機對照試驗也得出二甲雙胍對認知功能有利的結論，Guo等〔15〕為了探究服用二甲雙胍對伴有抑郁癥的T2DM患者認知功能的影響，將58例患者隨機分為兩組，分別給予二甲雙胍和安慰劑治療24 w，在評估其認知功能后發現，二甲雙胍可明顯改善患者的記憶指數、增加注意力、降低抑郁指數，進而起到抗抑郁效果。另一項研究〔16〕也發現，給予有輕度遺忘性認知功能損傷的非糖尿病患者予以二甲雙胍治療12個月后，其在選擇性記憶測驗中的表現明顯得到改善。

1.3二甲雙胍不改變T2DM患者認知功能 關于二甲雙胍對T2DM患者認知功能影響的探索一直在繼續，相關的臨床試驗也正在進行〔17〕。除了上述兩種結論，還有同樣納入患者數量較多的研究發現，二甲雙胍對T2DM患者認知功能無明顯影響〔18,19〕。Herath等〔20〕報道，與其他降糖藥相比，經二甲雙胍治療的患者在研究初始雖有較好的認知表現，但在接下來的4年隨訪期間，并未顯示服用二甲雙胍與認知功能改變之間有明顯的聯系。

上述研究得出不一致的結論，究其原因，應考慮到以下因素：①研究類型不一，眾多研究涉及病例對照研究、隊列研究、隨機對照研究等，但證據級別及可信度高的研究并不多；②所納入的研究對象基線狀態差異較大，如Hsu等〔11〕只納入了無癡呆老年患者，而Ng等〔14〕所納入的患者在研究初始認知狀態已有損傷，因此不同的結果可能與不同的患者起始認知功能有關；③對認知功能的評價標準不盡一致，Ng等〔14〕使用簡易智力狀態檢查量表(MMSE)評價患者認知功能，而Kuan等〔9〕則使用國際疾病分類(ICD)系列量表。這些因素都是導致研究結果出現較大差異的原因，因此該領域尚需要設計更加完善的多中心隨機對照試驗，以期為臨床工作提供更有說服力的證據。

2 二甲雙胍影響認知功能的相關機制

2.1二甲雙胍與β-淀粉樣蛋白(Aβ) 大腦內出現以Aβ為主要成分的淀粉樣斑塊是AD的特征性病理變化之一。Aβ由淀粉樣前體蛋白(APP)經β-分泌酶和γ-分泌酶剪切而來，此途徑正常情況下活性較低，但在病理條件下剪切活性增加，導致Aβ生成增多，促進AD的發生發展〔21〕。研究發現，二甲雙胍可以作用于Aβ代謝的多種關鍵因子和(或)途徑：①β淀粉樣蛋白剪切酶(BACE)1：APP的β剪切過程主要經由BACE1介導。Chen等〔22〕在體外培養的神經細胞系和原代培養的皮質神經元中均發現，經二甲雙胍處理后，細胞內BACE1啟動子活性增加，表達量升高，加速了APP的β剪切過程，使Aβ分泌增多；但Hettich等〔23〕研究卻發現二甲雙胍能夠與神經細胞內Midline(MID)1復合體相互作用，抑制BACE1翻譯過程，進而降低其表達量，減少Aβ生成，提示二甲雙胍具有調控BACE1的作用。②APP：關于二甲雙胍對APP代謝的影響，相關研究結果也發現二甲雙胍作用靶點并不單一。Picone等〔24〕發現二甲雙胍能夠誘導線粒體功能紊亂，激活核因子(NF)-κB等炎癥信號通路，從而促進APP的表達，上調Aβ水平；然而Chen等〔22〕卻認為二甲雙胍并不影響APP的表達，而是促進了其向細胞膜轉運，加速APP剪切進而導致Aβ生成增多。③胰島素降解酶(IDE)：IDE是中樞內清除Aβ的主要酶。楊思思等〔25〕對胰島素抵抗大鼠的研究發現，二甲雙胍雖然可以改善大鼠體內胰島素抵抗狀態，但卻會使腦海馬內炎性因子的表達增加，進而降低過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)γ水平，減弱對IDE的調控能力，使Aβ的清除減少，促進AD病理過程。④自噬：自噬參與調節Aβ的穩態，二甲雙胍能夠作用于腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)/雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信號通路，導致自噬紊亂、大量自噬小體聚集，進而增強APP的β和γ剪切過程，促進Aβ的產生及沉積〔26〕。

二甲雙胍還可通過其他途徑對Aβ產生影響〔27〕。研究發現，在糖尿病狀態下，Aβ在中樞和外周之間的轉運過程發生了紊亂，經由晚期糖基化終末產物受體(RAGE)介導的Aβ入腦量增加，而經由低密度脂蛋白受體相關蛋白(LRP)1介導的Aβ出腦量減少〔28,29〕，從而使Aβ在腦內沉積增多，這一過程介導了糖尿病導致的認知損傷。另有研究發現〔30〕，二甲雙胍能夠使T2DM小鼠血腦屏障局部RAGE表達下調，而LRP1表達增加，糾正Aβ轉運的紊亂，并同時減輕中樞炎癥狀態，從而發揮其改善記憶損傷的作用。

2.2二甲雙胍與tau蛋白 tau蛋白是腦內含量最高的微管相關蛋白，其對神經元的正常生理功能發揮著不可替代的作用。在AD等神經退行性疾病發生過程中，tau蛋白被過度磷酸化，導致微管系統不穩定，易于形成神經纖維纏結，此為AD的另一重要病理特征〔31〕。蛋白磷酸酶(PP)2A是介導tau蛋白去磷酸化的主要酯酶，在AD發病過程中其活性降低〔32〕。宋金芝等〔33〕發現二甲雙胍能夠改善側腦室注射鏈脲佐菌素所引起的tau蛋白磷酸化。二甲雙胍可以通過MID1的介導減少PP2A降解，進而促進tau蛋白去磷酸化過程，降低神經纖維纏結程度，改善AD病理改變〔23,34〕。然而Barini等〔35〕對轉基因tau病理小鼠進行的研究卻發現，在經二甲雙胍治療后，雖然tau蛋白磷酸化程度有所降低，卻增加了不溶性tau蛋白的形成及聚集，加重了小鼠的行為障礙。但最近的一項研究〔36〕又提示，二甲雙胍能夠通過AMPK依賴性途徑促進自噬清除作用，進而降低tau蛋白磷酸化水平，改善小鼠受損的認知功能和異常改變的海馬結構。出現這些較為復雜的結果，可能是由于不同研究關注了tau蛋白代謝過程的不同階段及不同的tau蛋白磷酸化修飾形式。因此，需要進一步對二甲雙胍如何作用于tau蛋白進行多角度綜合性探究。

2.3二甲雙胍與VitB12 長期應用二甲雙胍可能會導致VitB12吸收和利用障礙。1項隨機對照試驗表明〔37〕，與安慰劑組相比，4.3年的二甲雙胍服用史導致VitB12缺乏率增加了7.2%，進而血漿同型半胱氨酸水平也有升高。而VitB12缺乏已被證明是多種神經退行性疾病及癡呆的危險因素〔38〕，Moore等〔8〕研究提示其可能介導了二甲雙胍所致的認知障礙；高同型半胱氨酸血癥也會增加Aβ生成及tau蛋白磷酸化，促進AD病理過程〔39〕。因此有學者建議，長期服用二甲雙胍的患者應定期監測體內VitB12水平，預防其缺乏〔37〕。但VitB12在二甲雙胍對患者認知功能影響中所起的作用，待進一步證實〔40〕。

2.4其他 關于二甲雙胍對認知功能作用機制的探究，還有其他學者從不同角度加以探索。有研究發現二甲雙胍會升高腦內炎癥水平〔24,25〕、導致線粒體功能紊亂并誘導氧化應激〔24〕、破壞腦內氧化還原平衡〔41〕，從而對認知功能產生不利影響；但也有研究表明二甲雙胍能夠通過促進大腦神經元新生〔42〕、保護線粒體功能〔43〕、降低氧化應激和炎癥水平〔44〕等機制發揮保護神經元和認知的作用。出現這些不統一的結果，目前考慮可能是二甲雙胍并非通過單一途徑影響認知功能，而是與神經系統內復雜的網絡狀調節有關。

綜上，二甲雙胍對T2DM患者認知功能的影響及機制，從臨床到基礎研究均有著較為復雜多樣的結果。作為目前T2DM治療的一線藥物，二甲雙胍表現出對患者認知功能既具有保護作用，又可能產生不利影響，這取決于多種因素，包括年齡、病程、服藥時間、基礎認知狀態等。具體機制已有較多研究，涉及Aβ、tau蛋白、VitB12、炎癥、氧化應激等，但呈現出多靶點網絡狀調控的特點。目前的研究更傾向于二甲雙胍會降低糖尿病患者的癡呆發病風險〔45〕，但仍存在爭議。因此，在該領域積極進行進一步的基礎研究及臨床試驗，探索二甲雙胍對認知功能的影響及機制，對于指導糖尿病患者臨床用藥、規避不良反應、充分發揮藥物作用、發掘二甲雙胍降糖外的潛在效應具有重要臨床實際意義。