冠狀動脈非阻塞性心肌梗死的研究進展

劉寧 陳林 尹唯思 劉興基 劉全

(吉林大學第一醫院 1心血管疾病診治中心，吉林 長春 130021；2肝膽胰內科)

冠狀動脈非阻塞性心肌梗死(MINOCA)是一種具有多種發病機制的異質性疾病，其特征是冠狀動脈正?；蜉p度狹窄(狹窄<50%)的心肌梗死,約占急性心肌梗死(AMI)患者的10%。既往研究認為MINOCA患者冠狀動脈無顯著性狹窄，其預后優于冠狀動脈阻塞性心肌梗死(MI-CAD)患者，但近年來MINOCA患者預后主要心血管不良事件的發生率呈上升趨勢，且發病年齡較年輕，應引起臨床醫生的重視。一項薈萃分析報道MINOCA患者主要心血管不良事件、再發心肌梗死、心源性死亡和1年全因死亡率分別為9.2%、1.2%、1.4%和2.4%〔1〕。而Planer等〔2〕研究發現，與非ST段抬高型的AMI患者相比，MINOCA患者1年的校正死亡率更高。目前MINOCA的治療尚無統一的標準方案。由于潛在病因的多樣化，MI-CAD的二級預防和治療策略是否適合MINOCA患者尚不確定。MINOCA是一種涉及多種病因的綜合征，其預后與病因密切相關，盡早明確其潛在病因，為患者提供個體化治療方案十分必要。本文對MINOCA人群的流行病學、臨床特點、病因、診斷標準、治療及預后進行綜述。

1 流行病及臨床特點

MINOCA于1951年首次由Miller等〔3〕在尸檢中發現。根據多中心研究結果表明，急性心肌梗死患者中MINOCA的發病率為1%～15%〔4～6〕，其差異性較大可能與不同研究中心的樣本數量及種族差異、MINOCA定義的改變和冠狀動脈造影結果的不同有關；近期一項薈萃分析結果顯示急性冠狀動脈綜合征中MINOCA的總發病率為6%〔7〕。與MI-CAD患者相比，MINOCA患者常見于年輕女性，且具有較少的心血管疾病相關危險因素〔8〕。Pasupathy等〔7〕研究發現MINOCA患者較少合并高脂血癥，而合并其他冠心病危險因素(如高血壓、糖尿病、吸煙史、心肌梗死家族史等)比例與MI-CAD患者相似。

2 MINOCA病因

MINOCA常見病因包括冠狀動脈斑塊破裂或血栓形成、冠狀動脈痙攣、心肌炎和Takotsubo綜合征等。根據歐洲心臟學會的指導意見，將其病因從冠狀動脈相關病因、非冠狀動脈相關病因和非心臟病因3個方面進行闡述。

2.1冠狀動脈相關病因 冠狀動脈斑塊是MINOCA最常見的原因之一，包括斑塊破裂、斑塊侵蝕和斑塊出血〔9〕，其中約40%的MINOCA患者是由斑塊破裂引起的〔10〕。冠狀動脈斑塊一旦破裂，血管內皮受損，造成冠狀動脈內血栓形成和管腔部分或完全阻塞，后可自發性溶栓，故冠狀動脈造影僅可見少量血栓碎片而無明顯冠狀動脈狹窄〔11〕。

冠狀動脈痙攣表現為血管平滑肌對內源性或外源性收縮因子的強烈反應，是MINOCA的主要原因之一。有研究報道〔12〕，16%～74%的MINOCA患者是由冠狀動脈痙攣所致，其患病率差異性較大可能與種族差異、樣本數量不同、狀動冠脈痙攣誘導成功率等相關。

自發性冠狀動脈夾層(SCAD)是指自發性冠狀動脈內膜撕裂或壁內血管破裂，血液進入冠狀動脈壁或中膜形成血腫，從而導致管腔急劇變窄并嚴重阻塞血液流動，表現為急性冠狀動脈綜合征〔13〕。SCAD常見于年輕女性，年齡44～53歲，與冠狀動脈纖維肌性發育不良和圍生期婦女有關，提示雌激素可能在其發病機制中起作用〔14〕。據報道，急性冠狀動脈綜合征患者中SCAD的發病率為2%～4%〔15〕。目前冠狀動脈造影是SCAD診斷的金標準，而血管內超聲(IVUS)能更清晰地顯示夾層長度和管腔直徑的變化，從而指導冠狀動脈介入和預后評估〔16〕。

2.2非冠狀動脈相關病因 有研究報道61%的病例是非冠狀動脈相關原因，最常見的診斷為心肌炎(22%)和Takotsubo綜合征(18%)〔17〕。Takotsubo綜合征常見于絕經后婦女，大多伴隨突發情緒緊張或生理壓力，故又稱應激性心肌病，臨床表現為突發性、短暫性胸痛，心電圖上伴有ST段改變，發病率為急性冠狀動脈綜合征的1.2%～2.2%〔18〕。此類患者應早期通過實驗室指標、超聲心動圖和心臟磁共振成像(MRI)進行評估，以明確診斷。

早期研究認為心肌炎是MINOCA最常見的非冠狀動脈原因，占MINOCA患者的三分之一，主要是由柯薩奇病毒、腺病毒、流感病毒或EB病毒引起的急性心肌炎〔19〕。心肌炎患者臨床表現為胸痛、心肌損傷標志物升高、心電圖ST段改變、左心室收縮功能障礙，但冠狀動脈造影檢查常未見明顯血管狹窄。目前，心肌內膜活檢是診斷心肌炎的金標準〔20〕，因多數患者無法接受其風險而無法大范圍推廣。早期心臟MRI檢查有助于明確MINOCA患者潛在病因，尤其在鑒別Takotsubo綜合征和心肌炎方面，應被推薦使用。

2.3非心臟病因 冠狀動脈血液供需失衡是MINOCA發病機制之一。由心肌需氧量增加或心肌供氧量減少引起的心肌缺血壞死，并排除冠狀動脈斑塊病變，稱為2型心肌梗死。其常見于心肌需氧增加的疾病(如快速性心律失常，急性高血壓等)及導致心肌供養減少的疾病(如貧血、休克、甲狀腺毒癥等)〔21〕。因此，臨床癥狀和輔助檢查不支持其典型診斷時，需結合上述情況進一步鑒別和排除。此外肺栓塞、腦血管事件、膿毒癥、心外腫瘤壓迫等均可引起類似AMI表現，需進一步檢查排除上述情況。

3 MINOCA診斷標準

2019年歐洲心臟學會發布的指導表明〔16〕，MINOCA診斷標準:(1)滿足AMI診斷標準：肌鈣蛋白升高超過參考值上限的99%，并伴有心肌缺血的臨床證據：①心肌缺血的臨床癥狀；②新發的缺血性心電圖改變；③心電圖提示病理性Q波；④符合心肌缺血的影像學證據：新發的存活心肌減少或室壁節段性運動異常；⑤通過冠狀動脈造影或活檢發現冠狀動脈血栓形成。(2)冠脈狀動造影排除MI-CAD:主要心外膜血管均無阻塞性冠狀動脈疾病(即無冠狀動脈狹窄≥50%):正常冠狀動脈(無冠狀動脈狹窄)；輕度冠狀動脈狹窄(冠狀動脈狹窄<30%)；中度冠狀動脈粥樣硬化性病變(30%<冠狀動脈狹窄<50%)。(3)排除其他可能引起心肌酶升高的非心肌缺血性疾?。喝鐢⊙Y、肺栓塞和心肌炎等。因此，有必要進一步檢查評估MINOCA患者的潛在病因。

4 MINOCA預后及危險因素

4.1MINOCA預后的心血管不良事件 由于不同研究中心納入病例數不同、潛在病因比例不同、隨訪時間不同等，各研究關于MINOCA預后的結論也不一致。Montenegro Sá等〔22〕研究在中位隨訪時間35個月后，表明MINOCA組全因死亡率為8.7%〔22〕。另一項研究顯示，MINOCA全因死亡率高達12.1%，其中心源性死亡率為5.3%，呼吸系統疾病死亡率為1.3%，惡性腫瘤死亡率為3.1%〔23〕。瑞典一項研究報道高達23.9%的MINOCA患者心血管不良事件，依次為死亡(13.4%)、再發心肌梗死(7.1%)、充血性心力衰竭(6.4%、缺血性腦卒中(4.3%)〔24〕。

以往認為MINOCA患者冠狀動脈造影顯示無明顯冠狀動脈阻塞，其預后明顯優于MI-CAD患者〔25〕。多項研究報道MINOCA患者隨訪期間全因死亡率低于MI-CAD患者〔7,22〕。此外，Pizzi等〔1〕研究發現MINOCA患者隨訪期間主要心血管不良事件發生率及死亡率均低于MI-CAD，且輕度冠脈狹窄(1%～49%狹窄)和冠狀動脈正?；颊哳A后無差異。研究發現，與MI-CAD患者相比，MINOCA患者預后心血管不良事件發生率較低，但兩組患者心源性死亡、非心源性死亡、腦卒中或再發心肌梗死的風險無顯著性差異，表明MINOCA患者與MI-CAD患者的臨床結局相似〔26～28〕。而日本一項研究結果表明，MINOCA患者30 d內死亡率高于MI-CAD患者 (4.48% vs 3.46%)，且MINOCA與住院死亡率的高風險顯著相關〔29〕。MINOCA患者非心源性死亡率明顯高于MI-CAD患者〔24〕；與年齡和性別匹配的健康人群相比，MINOCA患者的短期和長期死亡率均較高〔30〕。雖然MINOCA患者冠狀動脈造影顯示無顯著冠狀動脈狹窄，但多數患者合并不同程度的心肌損傷，預后發生心血管不良事件的風險仍較高，臨床上應與MI-CAD同等重視。

4.2MINICA預后的危險因素 目前對MINOCA患者預后的研究較少，其預后危險因素仍存在爭議。一項大型MINOCA研究結果表明，女性患者隨訪期間出現心力衰竭等不良事件及死亡的風險程度均高于男性患者〔27,31〕。而另一項研究發現在年齡校正后，與MI-CAD患者相比，MINOCA患者的長期死亡率沒有明顯的性別差異〔4〕。

多項研究均表明，合并心房顫動、Killip分級、年齡及治療策略是MINOCA患者預后不良的獨立預測因素〔27,32,33〕。Lindahl等〔24〕研究表明他汀類藥物治療可減緩冠狀動脈粥樣硬化病變的進展和穩定斑塊，從而可降低MINOCA患者的死亡率。另有研究表明出院后腎素-血管緊張素系統阻滯劑和他汀類藥物的長期使用與MINOCA患者較低的死亡率相關〔28〕。此外，Nordenskj?ld等〔34〕研究表明，高齡、吸煙史、糖尿病、高血壓、慢性阻塞性肺疾病、左心室射血分數(LVEF)降低、高肌酐水平等均是MINOCA患者預后出現不良事件的獨立危險因素。因此，對于合并基礎疾病的高齡MINOCA患者，應盡早戒煙、加強控制血壓、血糖，預防感染，加強心血管疾病二級預防治療，以改善預后生存質量，降低心血管不良事件的發生率及死亡率。

4.3MINOCA亞組預后及危險因素 盡管MINOCA的潛在病因多種多樣，根據其心電圖表現可分為ST段抬高型和ST段壓低型。目前關于MONICA亞組STEMI和N1STEMI的預后及危險因素研究極少且尚未有統一結論。MINOCA患者中NSTEMI患者比STEMI患者更常見〔4,27〕。一項關于MINOCA的研究顯示，其NSTEMI患者年齡較大，以女性居多，且房顫發生率較高；STEMI患者更可能有吸煙史和較高的舒張壓，而其他冠心病危險因素(如高血壓、糖尿病、既往腦卒中病史)的發生率兩組無顯著差異〔5〕。而Johnston等〔31〕研究發現除吸煙外，其他心血管危險因素(如高脂血癥、高血壓和糖尿病)在STEMI人群中比例較低。MINOCA亞組的臨床特點需要通過大規模的研究進一步證實。研究表明，MINOCA患者合并STEMI的死亡率相對較高，30 d和1年死亡率分別為3.6%和4.5%〔17〕，而2.2%的NSTEMI患者30天內出現死亡或再發心肌梗死〔35〕。Johnston等〔31〕研究發現，MINOCA患者中STEMI患者的全因死亡率明顯高于NSTEMI患者，且其長期預后較差，這可能與STEMI患者存在更廣泛、更嚴重的心肌損傷有關。而Xu等〔5〕研究表明，MINOCA亞組STEMI和NSTEMI兩組間的預后不良事件發生率(心源性死亡、非心源性死亡、心力衰竭、再發心肌梗死)無顯著差異。兩組預后危險因素不同，高齡、低總膽固醇水平、高血壓病史、吸煙史是NSTEMI患者的預后不良的獨立危險因素，而較低LVEF、糖尿病史是STEMI患者預后出現不良事件的獨立危險因素〔5〕。此外，MINOCA中NSTEMI患者30天內出現死亡或再發心肌梗死的全球急性冠狀動脈事件注冊(GRACE)危險評分較高〔35〕。MINOCA亞組危險因素的差異可能與STEMI和NSTEMI不同的發病機制有關。因此，MINOCA亞組的發病機制、臨床特點、預后及危險因素還需在大規模、多中心的研究中證實，可能需要不同的預防策略來改善STEMI和NSTEMI患者的晚期結局。

5 MINOCA治療

至今為止,對于MINOCA未有標準的治療方案。目前數據顯示MINOCA患者對二級預防藥物的使用率仍較低，隨訪期間分別有84.5%、64.1%、83.4%和66.4%的MINOCA患者使用他汀類藥物、血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素受體阻滯劑、β受體阻滯劑和雙聯抗血小板治療〔24〕，且在隨訪期后過早停用他汀類藥物、阿司匹林、氯吡格雷、β受體阻滯劑和血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素受體阻滯劑，這可能是導致預后不良事件發病率增加的主要原因〔5,28〕。Lindahl等〔24〕研究發現，無論何種潛在病因，他汀類藥物和血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素受體阻滯劑治療是MINOCA長期預后的保護性因素，而β受體阻滯劑和雙聯抗血小板治療對預后似乎無顯著效果。同樣，Pasupathy等〔36〕研究顯示，對于無顯著狹窄的冠狀動脈血管痙攣型心絞痛患者，低劑量阿司匹林不會減少未來心血管事件的發生率。另一項研究也表明隨訪期間血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素受體阻滯劑和他汀類藥物的使用與MINOCA患者較低的死亡率相關〔28〕。相反，Cespón Fernández等〔37〕研究表明他汀類藥物并不能降低MINOCA患者的不良事件。MINOCA患者出院后加強心血管疾病二級預防治療可能會降低預后心血管不良事件的發生率和死亡率，但二級預防治療藥物對MINOCA患者是否長期有益需要多中心、大規模的長期研究來進一步證實。

綜上，心臟MRI、冠狀動脈造影、IVUS和超聲心動圖是MINOCA重要的診斷手段。雖然MINOCA患者冠狀動脈未見明顯狹窄，其預后不良心血管事件風險仍較高，需引起臨床高度重視。由于治療和預后與發病機制密切相關，需盡早明確潛在病因指導治療，以改善MINOCA人群的預后。