應用DTI探討腦卒中后運動與皮質脊髓束的關系

付雨桐 姚黎清 (昆明醫科大學第二附屬醫院康復醫學部，云南 昆明 650101)

根據世界衛生組織(WHO)的標準，腦卒中被定義為迅速發展的局灶性(有時是全腦性)臨床癥狀，可導致持續24 h以上的腦功能紊亂，嚴重將導致死亡，是一種病因除血管起源以外沒有其他明顯原因的疾病〔1〕。目前腦卒中已是全球致死和致殘的主要原因，且腦卒中后治療、護理及康復的經濟成本很高〔2〕。腦卒中具有高發病率，高致殘率，高死亡率和高復發率的特點〔3〕。研究報道對于急性缺血性腦卒中，在發病后3個月至1年有33%幸存者殘疾或死亡〔4〕。而出血性腦卒中患者在發病后3個月至1年約有50%幸存者殘疾或死亡〔5〕。腦卒中后20%～30%的幸存者生活不能自理，80%的患者合并肢體運動功能障礙，患者永久性殘疾發生率達15%～30%〔6〕，影響重返社會的原因大多由于運動功能喪失〔7〕。如何借助有效的工具對腦卒中患者評定嚴重程度、康復進展和各種康復措施引起的相應腦組織變化，實施個性化最優化治療，是值得醫療工作者思考的問題。

1 彌散張量成像(DTI)概述

現有的康復治療一般程序為康復醫生接診開醫囑，一般檢查為CT或者磁共振成像(MRI)，接著轉介到不同治療部門，由康復治療師評估，根據結果制定康復方案，制定近期、中期、遠期目標，形成完整的治療計劃，針對性地對其現有功能障礙進行全面康復治療。為評估康復治療進展效果和目標是否達到，會在各階段進行量表評估進而對治療計劃優化，臨床常用Fulg-meyer(FMA)、Brunnstrom運動功能分期(BRS)等進行運動評估，但是通過量表和MRI不能檢測出微觀結構的變化如神經纖維束的修復。而DTI是一種用于研究白質結構的無創性醫學成像工具。DTI中的信號對比是由腦組織中水分子布朗運動的差異產生的。它的成像能力是基于確定白質方向和擴散特性的能力。腦卒中會直接導致白質纖維束損傷及瓦勒變性〔8〕。DTI高分辨率的優勢使得檢測特定病理細節成為可能，例如大腦白質軸突和髓鞘的微觀結構變化。經過后處理得到的DTI參數可用于評估腦卒中嚴重程度、康復進展和各種康復措施引起的相應腦組織變化。

最廣泛使用的DTI指標是:各向異性(FA)、平均擴散率(MD)、徑向擴散率(RD)、軸向擴散率(AD)和模態(MO)。FA描述各向異性的程度，介于0(各向同性)和1(最具各向異性)之間的值。最大值應該在神經束的中心，對腦卒中或其他局灶性腦損傷的皮質脊髓束(CST)分析，FA結果可以報告為同側半球和對側半球提取FA的比值(rFA)。FA是軸突完整性的一個標志，對纖維的微觀結構完整性高度敏感，表示體素中擴散不對稱的數量，如果變性則可以改變擴散橢球體的形狀。FA值為0和1對應無限各向同性(即，橢球體為球體)和無限各向異性(即，橢球體被高度拉長)。橢球體本身有三個軸稱為特征向量，這通常是一個長軸(λ1)和兩個小軸(λ2和λ3)代表的寬度和深度,所有三個軸互相垂直，十字中心點的橢球體。沿神經束主軸的擴散率是最長的(λ1)，稱為軸向擴散系數(AD)或平行擴散系數。AD是第一個特征值(λ1)代表沿主擴散方向的擴散率。雖然AD在出生后隨腦成熟而增加，但它與軸索損傷有關。擴散系數的均值兩個小軸(λ2和λ3)稱為徑向擴散系數(RD)或垂直擴散系數。三個正交的擴散系數的均值(λ1、λ2、λ3)被稱為MD。MO是近些年發展的一個張量指標，用于交叉纖維追蹤概率測量。MO將各向異性的類型指定為一個連續變量，該變量顯示了擴散張量形狀上的差異，擴散張量的范圍是從平面到線性〔9〕。MD描述擴散的大小，最大的值應該在腦室。MD值是膜密度的倒數，與方向無關，同時對細胞結構、水腫和壞死敏感。RD表示垂直于第一個特征向量的平均擴散率，是一種假定的髓鞘標志物，隨著髓鞘對白質組織的損傷而增加，軸突的直徑和密度也會對其產生影響。雖然FA對檢測微觀結構變化非常敏感，但它對變化類型的特異性并不強。理論上，FA可以隨著AD的減少、RD的增加或兩者的結合而減少，因此建議使用多個DTI標量，如AD、RD、MD和MO，以更好地表征白質的微觀結構〔10〕。

2 CST的起源

根據CST功能和運動恢復機制看，追溯CST的腦起源較重要。CST是主要的運動輸出通路，起源于大腦皮層的大型下行纖維束，并通過球錐體縱向延伸。術語CST和錐體束(PT)經?；Q使用。肢體的自主運動主要來源于對側運動皮層，它接收來自額葉和頂葉區域的輸入，而額葉和頂葉區域在高級感覺運動處理中起著重要的作用。運動皮質分為初級運動皮質(M1)、前運動皮質(PMC)、扣帶回運動區(CMA)和補充運動區(SMA)。CST是由M1的大錐體神經元與SMA、PMC、體覺皮層和頂葉后皮層的纖維匯合而成。CST通過放射冠、內囊后肢(PLIC)和大腦腳，與脊髓錐體交叉進入外側脊髓。CST的一小部分(10%)也向下進入同側脊髓。M1主要負責執行動作；補充運動區(SMA)負責計劃和協調內部產生的運動；前運動皮層(PMC)負責規劃和協調視覺引導的運動和軀體感覺皮層，由運動產生的軀體感覺傳入輸入的下降控制。這些不同的功能似乎與不同的神經表現有關，如CST損傷后的缺失、失用和軀體感覺運動協調障礙。使用DTI研究的CST腦起源結果：Kumar等〔11〕在一項對42名健康兒童的研究中報道，CST起源于中央前回和中央后回(71.4%)，僅起自中央前回(19%)，僅起自中央后回(7.1%)。一項使用DTI的研究報告了36名健康成年人中CST起源的分布〔12〕。CST分別起源于M1(36.9%)、S1(31.7%)、SMA(24.7%)和背側PMC(6.7%)。在神經康復中，CST纖維的腦源性非常重要，原因如下:①詳細了解腦損傷患者的神經學表現，腦損傷患者可根據受損CST纖維的腦源性表現出多種神經系統表現，如運動無力、肢體運動性失用、軀體感覺運動不協調等。②來自不同大腦來源的CST纖維可以補償受損的CST纖維的功能。但是，還需要對這些方面進行進一步的研究。

3 CST與運動的關系

CST是人腦中負責運動功能的主要神經束，對遠端肢體的運動功能至關重要，特別是手的精細活動，因此CST的保存或恢復對于腦卒中患者運動功能受損的良好恢復至關重要。全面了解CST對于成功的神經康復是必不可少的。許多研究〔13，14〕已經證明了CST與運動功能之間的關系如下：①皮質脊髓側束主要控制手指和踝關節的肌肉，近端肌肉主要由皮質網狀脊髓束及其他神經束控制；②皮質脊髓側束對上肢運動功能的影響大于對下肢運動功能的影響；③手指伸肌最能反映皮質脊髓側束功能；④皮質脊髓側束對手功能的相關性大于步行功能。皮質脊髓前束不穿過髓質，占整個CST 5%～15%〔15〕。它的尾部延伸到上胸髓，很少達到下胸椎。研究表明人腦中皮質脊髓前束的數量占整個CST的12.4%〔16〕，與整個GST相比，皮質脊髓前束還有方向性差的特點。皮質脊髓前束的功能尚未明確闡明。但有研究〔16〕報道，皮質脊髓前束主要支配近端肌肉，如頸部、軀干和上肢的肌肉，也被認為是步行功能中發揮作用的下行運動通路之一。

了解CST信息，幫助康復治療師對腦損傷患者采取更準確的康復策略，如一個患者的患側半球仍保留皮質脊髓側束，那就可以對患側手進行針對性的精細活動和力量訓練，反之患側皮質脊髓側束完全損傷則要側重于上肢功能代償訓練，利用一般MRI都無法活體實現觀察CST，只能借助DTI幫助進一步研究CST的微觀變化在運動恢復中的作用。

4 應用DTI探究CST

4.1FA變化與腦卒中后運動恢復研究 運動功能的恢復可能包括CST本身的重塑和(或)通過自發和治療誘導使替代運動束產生可塑性。DTI的理論基礎主要有三個策略來量化與腦卒中相關的CST的損傷程度：①測量腦卒中遠端區域的FA值〔17〕；②通過腦卒中部位纖維束追蹤測量纖維數量；③測量腦卒中病灶和CST之間的重疊，CST模板來自健康的年齡和性別匹配的對照。成功的神經康復，不僅要針對了解相關的臨床表現，預測恢復進程，重要的是要推測其恢復機制和臨床意義，采取有效的策略促進機制的恢復才能取得最佳效果，因此要獲得及時和準確的CST信息。以下為近幾年的相關研究。

DTI可用于評價腦卒中患者CST的解剖定位和完整性。研究發現，FA值與缺血性和出血性腦卒中患者上肢運動恢復有很強的相關性，FA值的降低與神經功能和運動功能的改善相關〔17,18〕。FA值減小說明運動表現差和康復治療效果不佳有關〔19〕。大腦腳處FA值可用于預測偏癱腦卒中患者矯形器的需求。當患側FA估計值為>0.59時，無須矯形器行走的概率約為80%〔20〕。Jin等〔18〕所做meta分析共納入15項研究，共414例患者。分別計算FA與運動功能結局的相關性，根據相關系數(r)確定最佳預測期，亞急性期的綜合效應大小高于慢性期和急性期。據DTI掃描時間，采用Osborn標準將腦卒中患者分為急性期(<3 d)、亞急性期(4 d至8 w)和慢性期(>8 w)。一般認為，FA值在缺血性腦卒中發作后立即升高，并在接下來的12 d內保持較高水平，然后在接下來的腦卒中階段明顯減少。此研究顯示急性期(<3 d)效應值(ES)較其他期低，這表明FA可能不是腦卒中后急性期運動功能預后的良好預測因子。慢性期FA與運動恢復呈中度相關，其中一個原因可能是3個月后，運動系統內的重組已經對運動功能產生影響。而亞急性期FA與缺血性腦卒中患者運動功能預后有顯著相關性〔ES 0.75；95%CI(0.62～0.87)〕，按等級劃分為中等質量，認為缺血性腦卒中后亞急性期FA是較好的預測功能運動恢復的指標。Koyama等〔21〕納入40例患者在首次梗死后14～21 d DTI生成分數FA，用基于區域的空間統計(TBSS)分析。提取CST和上縱束(SLF)內FA的平均值。檢驗FA比值(rFAs)與BRS分期、功能獨立測量(FIM)中運動和認知評分評估結果之間的關系。發現CST個體rFA值與BRS評分相關(r=0.585～0.654)，而SLF個體rFA值與FIM認知評分正相關〔21〕(r=0.409,P<0.05)。此作者又納入另40例腦出血患者，發現Fim-motor和BRS評估結果與CST個體的纖維束變性相關，而SLF個體的纖維束變性與較差的認知相關結果相關〔22〕。出血組和梗死組rFA和預后指標的相關性。雖然出血組的臨床表現較嚴重，如BRS和住院時間更長，但出血與梗死之間rFA與這些指標的相關模式相似。提示大腦腳rFA可作為預測出血性和缺血性腦卒中預后的簡單指標，可預測兩種類型腦卒中的肢體功能和住院時間〔23〕。

4.2CST完整性與運動關系的研究 在發生腦卒中之后，最好的治療方案往往并不明確。雖然基于殘疾水平、腦卒中發病年齡、梗死體積和病變位置等指標可用于預測一般腦卒中恢復結果，但不能用于精確預測特定的運動功能結果，如上肢或下肢的運動評分〔24〕。專業人員可通過相關表現和病史大致判斷腦卒中后恢復的預后，但仍不準確。例如，臨床醫生經常不知道哪些患者有希望通過運動康復能獲得較好效果，也不知道是否應將治療重點放在恢復運動功能或教授補償策略上。通過檢測神經影像學標志物能夠在最短的時間內預測患者的運動功能恢復情況〔25〕，現階段大部分通過測量CST的完整性來判斷〔26,27〕。目前認為腦卒中患者CST修復可能是這幾種機制：恢復受傷的CST通過正常CST通路、病灶周圍區域重組和受損CST的皮質起源區從其他區域向初級運動皮質的轉移。然而，到目前為止還沒有得到明確的統一解釋。

Jang等〔28〕納入36例慢性期(超過3個月)首次發病高血壓殼核出血病人，其患側肢體完全性肌無力為期6個月進行DTI掃描，根據殼核出血患者CST的情況，研究其運動無力恢復過程的差異。發現保留完整CST的患者比CST中斷的患者表現出更好的運動功能。兩組患者發病后4個月運動功能恢復均顯著，其中恢復最快的發生在發病后1個月，隨著時間的推移逐漸下降。Schulz等〔29〕應用彌散加權成像和概率追蹤術，研究了53例亞急性腦卒中患者的同側皮質運動通路完整性與同側皮質運動通路完整性之間的跨網絡交互作用，并對其殘存運動結果進行了分析，發現CST損傷程度與皮質運動連接在主要運動區和腹側前運動皮層與殘余運動輸出有顯著相關，腦卒中患者CST存在不同程度的損傷，其輸出殘存運動能力及運動前區的連接程度也不同，更具體地說，連接初級運動腹側前運動皮層只在CST嚴重損傷的患者中起作用，在輕度CST患者中，無這樣的關系。另一研究數據分析顯示，經過訓練，CST纖維的數量和長度均有顯著增加。腹側中央后回的皮質厚度也顯著增加，顯示出訓練引起的神經可塑性變化〔20〕。Guggisberg等〔30〕對63例患者的上肢進行Fugl-Meyer和高密度腦電圖(EEG)評估對46例患者進行DTI。發現腦卒中患者存在兩種不同的恢復模式，一種恢復較好，運動功能可恢復到最大潛能的70%左右，一種是恢復很差。發現恢復較好組的CST更完整，患側半球和大腦其余部分之間的腦電圖功能連接(FC)更強，尤其是腹側前運動區和初級運動皮層之間，恢復差組的患側半球皮質和皮質纖維束發生變性，而在另一組中不存在。說明較好的初始CST完整性與較大的初始全局功能連接FC相關，功能連接差與白質變性有關，提示了腦卒中后早期CST完整性、皮質網絡可塑性，白質萎縮減少，腦卒中后臨床運動恢復之間的正向聯系〔30〕，表明運動功能的恢復可能包括CST本身的重塑和(或)通過自發和治療誘導對替代運動束發揮可塑性〔31〕。Cassidy等〔32〕納入47例腦卒中后亞急性-慢性偏癱患者中，檢測了3種CST損傷量和質量的測量方法，即損傷百分比、萎縮和完整性，發現它們沒有相關性，這表明這3項指標捕捉到了CST損傷的獨立特征。CST損傷百分比能夠顯著預測與治療相關的行為學改善(r=-0.41，P=0.004)。當使用CST百分比損傷指標直接比較輕度和重度損傷的患者時，與治療相關的行為改善的優勢比為15.0(P<0.01)〔32〕。另一研究〔33〕共納入48例后幕上亞急性腦卒中患者，隨訪2年，得到彌散張量成像，重建CST，研究對象分為三組:A型：病灶周圍保留原發于運動皮質的CST；B型：CST與A型相似，但纖維起源于初級運動皮層附近；C型：CST被中斷或沒有顯示。行為學量表發現，隨訪時發現彌散張量纖維束類型不同，FMA、BBT的變化有顯著性(P<0.05)，但功能活動量、微精神狀態檢查無明顯差異。說明早期纖維束的完整性對運動恢復尤其是上肢和手部運動功能有重要意義。

4.3應用DTI新模型與技術相關研究

4.3.1神經元突定向彌散和密度成像(NODDI)模型 內囊后肢(PLIC)是運動信號傳入和傳出的中樞，有項研究基于PLIC的半球間差異提出了新的基于圖像的預后方法。彌散譜成像(DSI)模型是通過計算DTI中基于同側PLIC和對側PLIC的平均值和散度的不對稱性。NODDI一種多室模型，不同于以往的單室模型，它估計細胞內和細胞外的貢獻，以神經元形態的信號，識別交叉纖維區域時是有用的。當腦卒中亞急性期發生沃勒氏變性和涉及反應性星形膠質細胞和小膠質細胞的過程正在發生，導致膠質瘢痕形成時，使用NODDI參數還可以更好地估計腦卒中亞急性期白質的完整性。Hodgson等〔34〕的實驗收集9例急性幕上缺血性腦卒中患者首次使用NODDI模型，通過5 w的隨訪，NODDI模型定位彌散指數計算的PLIC基線半球間差異與上肢功能結局高度相關，CST的病變大小和病變負荷與預后無顯著相關性?；贜ODDI中定向擴散指數(ODI)在腦卒中后第1個星期發生沃勒變性時檢測出同側PLIC的變化，而傳統的DTI參數和單室DSI模型做不到這些。利用DSI和NODDI模型得出的定向彌散指數參數，有望更準確地預測腦卒中的恢復情況，并有助于更好地理解腦卒中中白質的變化。

4.3.23-D纖維束追蹤成像技術 Kim等〔35〕通過比較7種不同的DTI方法來估計CST，用來預測慢性期腦卒中幸存者的運動功能。7種不同方法包括感興趣區域/第一感興趣區體積(ROIs/VOIs)的平均FA，其中包括手工繪制的2維(2-D)ROIs和來自個體纖維束追蹤影或標準地圖集的CST的3維(3-D)VOIs。發現7種方法的同側CST的FA均顯著低于對側CST的FA值。但是只有3-D個體CST纖維束追蹤成像的CST FA不對稱性與原發性運動結局有顯著相關性(r=0.46,P=0.005)，而其他6種方法的沒有發現。因此在慢性腦卒中幸存者中，認為個體3-D纖維束追蹤成像方法是對CST結構最準確的估計〔35〕。

4.3.3多室模型 肢體運動功能與擴散模型得出的白質擴散特性的關系。18例慢性腦卒中患者和8例年齡匹配的健康個體參與了這項研究采用雙b值擴散加權MRI協議掃描受試者，利用多個擴散模型:單張量、各向同性室單張量、雙張量模型、各向同性室雙張量。從每個模型出發，基于白質追蹤圖譜，分別得到了病變部位外的FA、MD、RD和AD。這些測量值的不對稱性與FMA得分有關。CST FA不對稱與FMA的相關性最低的是單張量模型(r=-0.3，P=0.2)。認為多室模型的擴散量與FMA具有更好的相關性〔36〕。

4.3.4雙張量纖維束示蹤術 雙張量示蹤術是一種基于彌散張量成像(DMRI)的高階示蹤術，該技術可以通過跨纖維區域對纖維進行追蹤。這是此領域第一次使用純粹的dMRI纖維束追蹤方法，描繪與手相關的運動纖維神經束(HMFT)。評估CST和HMFT的主體間地形變異性，基于神經解剖結構人工繪制ROIs來描繪整個CST，分離其手運動表征，并估計其變異性，生成其體積、長度和生物物理參數的數據庫。用37名健康受試者對CST和HMFT進行定性和定量分析，為兩種神經束創建了37變異性熱圖,即使CST的這種變異性沒有那么高時，使用概率熱圖繪制HMFT的受試者間變異性也很高〔37〕。

4.3.5DTI與經顱磁刺激(TMS)聯合使用 DTI提供了損傷CST完整性和通路的三維評估。然而，由于纖維交叉，DTI可能在整個白質中產生假陰性結果。通過分析運動誘發電位(MEP)的特點，TMS可以區分CST和非CST，并估計CST的量。然而，TMS也有局限性，空間分辨率較差及腦卒中后閾值過高將導致假陰性結果的可能。因此，結合使用DTT和TMS可以更精確地評估受傷的CST。本研究〔38〕中報告了1例腦出血患者，顯示出不同尋常的CST恢復途徑，這是通過DTT和TMS證實的。這種不同的運動途徑起源于丘腦水平連接CST的頂葉后皮層。這似乎是由于CST的大腦起源的多樣性，起源于額頂葉皮質，包括初級運動皮層，次級運動區和軀體感覺皮層。腦卒中病人的大部分運動功能恢復發生在發病后6個月內。然而，這個病人顯示顯著手指伸肌的運動恢復是在發病6個月，即使病人運動功能恰逢嚴重影響CST的損傷，6個月后證據顯示出運動誘發電位皮質脊髓束。因此采用DTI與TMS相結合的研究方法，更準確地評價了左側CST的損傷情況；在9個月和11個月的DTI上，證實了從左側后頂葉皮層到左側CST主干的丘腦水平的一個分支的三維結構?？傊?，通過一種不尋常的途徑(從后頂葉皮層)，一個患有腦出血的偏癱患者通過DTI和TMS證實了受傷的CST的恢復。作者認為尤其是在嚴重年輕腦卒中患者中，準確評估患者使用TMS和DTI是必要的，即使在發病6個月后即使腦卒中患者表現出嚴重的CST損傷的臨床特征，也有可能在后續的治療中產生意想不到的結局〔38〕。

4.3.6局部擴散同質性(LDH) LDH代表了水分子擴散的局部一致性，相關研究〔39〕認為FA預測急性期腦卒中患者上肢運動功能也不完全可靠，LDH可以作為研究腦白質改變的補充標記。目的是確定早期臨床評估和LDH結合是否可以預測急性皮質下梗死后的運動恢復。50例皮質下梗死患者發病后1、4、12 w分別行標準上肢FMA評估和DTI，結果提示，急性期同側CST的臨床評估與LDH相結合，可以準確預測皮質下梗死后12 w內上肢損傷的恢復情況。多因素Logistic回歸分析表明，腦卒中后12 w內，同側CST的FMA初始評估和內囊后肢的LDH均為運動改善的預測因子〔40〕。

5 總 結

DTI是一種新興的神經成像方法，用于識別顯微結構的變化，各種DTI指標如FA、AD、RD、MD、MO均可與臨床信息相關聯，揭示與神經系統疾病相關的異常。除了選擇合適的DTI指標，復雜的臨床研究還需要合適的DTI后處理工具。先進強大的后處理技術已將為大腦的新的解剖和結構通路提供信息。改進DTI采集技術如縮短掃描時間(減少頭部運動的影響)，高空間和高梯度方向分辨率，高的信噪比，和標準化的后處理方法將保證利用DTI在臨床研究和診斷。一個準確的急性腦卒中預后指標將在理解運動恢復機制方面具有重要的實用價值，并將使臨床實踐中更有針對性和個性化的康復規劃成為可能。

6 現階段應用DTI探討腦卒中后運動恢復與CST關系中的局限性

與潛在的組織學相比，DTI提供的關于CST的解剖學信息過于簡化。目前還沒有一個黃金標準來定義腦卒中造成的CST損傷程度。手工定義費時易產生偏差，DTI不能完全確定存活組織的功能能力，最終的重組和恢復可能依賴于皮層和皮層下網絡之間的功能連接，及一些其他因素，包括與生理噪聲和確定性模型相關的誤差，也會影響是否可以通過DTI數據字段，需要不斷優化DTI技術及后期數據處理方式。結合DTI指標和臨床評分提供了關于運動結果的有價值的信息。還需要精心設計的臨床試驗來驗證DTI作為預測和監測運動恢復的生物標志物的有效性。

7 展 望

未來可在不同時期如急性、亞急性和慢性腦卒中患者收集大量樣本進行DTI掃描將有利于運動康復的研究。應該驗證新的自動化方法來研究跨多個運動區域的CST連接改變未來采用更高方法學質量的DTI研究，可能會衍生一些新的預測模型供使用。多種技術結合如功能行為測量(如FMA)或腦卒中后連接的功能磁共振成像(fMRI)測量相結合，利用腦電圖這種高時間分辨率的機器與空間分辨率高的技術相結合。嘗試進行涉及分子、細胞甚至生物材料的臨床試驗，盡量減少CST損傷扭轉的影響，這將為再生和修復創造適當的環境，跨學科進行更深層次研究。編譯大型數據庫，包括來自運動功能測試的信息、相關神經束的詳細成像和病灶定位、基因分型和神經生理學數據，可以為個別患者提供準確的預后和治療決策。指導這些評估的順序組合的算法可以進一步提高準確性，改善康復計劃和結果。需要更多高質量的研究來確定哪些神經生物學標志物是卒中后運動恢復的最佳預測因子。