酚磺乙胺注射液的配伍穩定性考查

馬林玉，王瑩濤，高 婷

（寧夏醫科大學總醫院，寧夏 750004）

酚磺乙胺注射液（etamsylate injection）具有增強毛細血管抵抗力，降低毛細血管通透性，也能增強血小板聚集性和粘附性，促進血小板釋放凝血活性物質，縮短凝血時間，達到止血效果。臨床上主要用于防治各種手術前后的出血，也可用于血小板功能不良、血管脆性增加而引起的出血，亦可用于嘔血、尿血等［1］。其說明書中的用法與用量為靜脈滴注時0.25～0.75 g/次，2～3次/d，稀釋后滴注。但通常臨床為達到更好的止血效果，靜脈滴注時1.5～2 g/次，1～2 次/d，超出了藥品說明書用法用量要求。因此為適應臨床實際應用需求，本文考查酚磺乙胺注射液超說明書配伍后在不同溶媒中的穩定性，為臨床靜脈用藥提供參考依據。

1 儀器與試藥

1.1 儀器 紫外-可見分光光度計（TU-1800，北京普析通用儀器有限責任公司）；GWF-5JA 型微粒分析儀（天津天河分析儀器有限公司）；ST 2100 pH 計（奧豪斯儀器有限公司）；MS105DU 型分析天平（上海梅特勒-托利多儀器有限公司）。

1.2 試藥 酚磺乙胺對照品（純度：99.5%，北京四環制藥有限公司，批號100134-201103），酚磺乙胺注射液（規格：0.5 g/2 ml，海南制藥廠有限公司制藥二廠，批號200401061），氯化鈉注射液（A 液，規格：0.9 g/100 ml，中國大冢制藥有限公司，批號2001283），5%葡萄糖注射液（B 液，規格：5 g/100 ml，山東齊都藥業有限公司，批號9B19111901），10%葡萄糖注射液（C液，規格：10 g/10 0 ml，四川科倫藥業股份有限公司，批號S20070807）。

2 方法與結果

2.1 配伍溶媒的配制 在潔凈環境中，使用一次性注射器分別抽取酚磺乙胺注射液0.75、1.5 和2 g，分別注入A、B、C 輸液中，搖勻，分別于自然光、日光燈、遮光（輸液瓶用黑色遮光袋包裝）條件下放置作為待測溶液［2-5］。

2.2 外觀觀察 待測溶液在室溫放置0、2、4、6 和8 h后，按規定進行外觀檢查，觀察其外觀變化（沉淀、氣泡、顏色等變化）。結果待測溶液均透明澄清、無顏色變化、無沉淀產生、無氣體生成。

2.3 pH 值測定 取待測溶液，分別于0、2、4、6 和8 h測定其pH 值，其RSD 值均小于2%，說明酚磺乙胺注射液在不同配伍溶媒及不同放置條件下的pH 值在8 h內穩定性良好。見表1。

2.4 不溶性微粒測定 取待測溶液，分別于0、2、4、6和8 h 測定不溶性微粒數。按照《中國藥典》2015 年版通則0903 的檢驗方法進行測定，規定要求每1 ml 中含≥10 μm 的微粒數應≤25 粒，含≥25 μm 的微粒數應≤3 粒。結果表明酚磺乙胺注射液在不同配伍溶媒及不同放置條件下的微粒數量在8 h 內均符合《中國藥典》的有關規定。見表2。

表1 酚磺乙胺輸液中pH 值隨時間的變化情況

表2 酚磺乙胺輸液中不溶性微粒數量隨時間的變化情況 粒/ml

2.5 酚磺乙胺的含量測定 采用紫外-可見分光光度法（《中國藥典》2015 年版四部通則0401）測定酚磺乙胺在301 nm 處的吸光度，采用外標法計算不同條件下各配伍溶媒中酚磺乙胺的含量。

2.5.1 溶液的制備

2.5.1.1 對照品儲備液 精密稱取酚磺乙胺對照品適量，加水溶解并稀釋制成100 μg/ml 的對照品儲備液。

2.5.1.2 供試品溶液 精密移取酚磺乙胺注射液適量，加水稀釋制成100 μg/ml 的供試品溶液。

2.5.2 線性范圍 精密移取對照品儲備液2.0、3.0、4.0、5.0 和6.0 ml 置10 ml 量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻得一系列標準曲線溶液。照紫外-可見分光光度法（《中國藥典》2015 年版四部通則0401），在301 nm 處測定吸光度，以吸光度為縱坐標，以對照品的濃度為橫坐標，繪制標準曲線。結果表明酚磺乙胺在20～60 μg/ml 范圍內線性關系良好，回歸方程為Y=0.014 X-0.004 6（r=0.999 9）。

2.5.3 精密度試驗 精密吸取“2.5.1”項下酚磺乙胺對照品儲備液適量，用水稀釋配成濃度為30 和40 μg/ml的對照品溶液，照紫外-可見分光光度法（《中國藥典》2015 年版四部通則0401），在301 nm 處分別測定6 次吸光度，測定結果的RSD 值分別為0.22%和0.21%。

2.5.4 重復性試驗 按供試品溶液配制方法分別配制6 份供試品溶液，照紫外-可見分光光度法（《中國藥典》2015 年版四部通則0401），在301 nm 處分別測定吸光度，采用外標法計算酚磺乙胺的含量，測定結果的RSD 值為0.75%。

2.5.5 回收率試驗 精密稱取酚磺乙胺對照品75 mg，置于25 ml 量瓶中，加水溶解稀釋至刻度，搖勻。精密吸取上述對照品溶液1 ml，置于100 ml 量瓶中，分別加入A、B、C 液稀釋至刻度，搖勻。照紫外-可見分光光度法（《中國藥典》2015 年版四部通則0401），在301 nm處分別測定吸光度，采用外標法計算酚磺乙胺的含量，計算平均回收率分別為100.5%、100.2%和100.2%（n＝6），RSD 分別為0.89%、0.98%和0.83%。見表3。

2.5.6 溶液穩定性試驗 精密吸取酚磺乙胺對照品儲備液適量，用水稀釋配成濃度為30 和40 μg/ml 的對照品溶液，分別在制備后0、2、4、6 和8 h 測定，記錄吸光度，RSD 值分別為1.07%和0.65%（n＝5），表明樣品溶液在8 h 內穩定性良好。

2.5.7 酚磺乙胺含量測定 精密吸取A、B、C 配伍后供試液（0.75 和1.5 g）適量，用水稀釋制成含酚磺乙胺30 μg/ml 的溶液，精密吸取A、B、C 配伍后供試液（2.0 g）適量，用水稀釋制成含酚磺乙胺40 μg/ml 的溶液。照紫外-可見分光光度法（《中國藥典》2015 年版四部通則0401），在301 nm 處測定各配伍溶媒在0、2、4、6和8 h 時的吸光度，考查酚磺乙胺的含量隨時間的變化情況，以配伍即刻（0 h）的含量為標示量的100%計，而后各時間點的吸光度與該點吸光度的比值即得出各時間點樣品溶液中酚磺乙胺的相對百分含量，各配伍溶媒中酚磺乙胺的含量未隨著時間的變化而改變，表明不同放置條件下、不同濃度的酚磺乙胺注射液在3 種配伍溶媒中的含量在8 h 內保持穩定。結果見表4。

表3 酚磺乙胺輸液的回收率試驗測定結果

3 討論

3.1 配伍溶媒的選擇 酚磺乙胺注射液說明書中用法用量沒有明確要求選擇何種溶媒，故選取氯化鈉注射液、5%和10%的葡萄糖注射液作為配伍溶媒進行考查。

3.2 藥物用量的選擇 酚磺乙胺注射液說明書中用法與用量為靜脈滴注時0.25～0.75 g/次，2～3 次/d，稀釋后滴注。但通常臨床為達到更好的止血效果，靜脈滴注時普遍使用1.5～2 g/次，1～2 次/d，故選取0.75、1.5 和2.0 g 三個用量對其進行配伍穩定性考查，為臨床使用的安全性提供參考。

3.3 放置條件的選擇 酚磺乙胺注射液說明書中貯藏要求遮光，密閉保存，但在臨床應用的酚磺乙胺靜脈輸液成品并未采取任何遮光措施，為保證臨床應用的安全、有效，分別在遮光、日光燈及自然光放置條件下，考查其在8 h 內的配伍穩定性。

超說明書用藥是指藥品使用的適應癥、給藥方法、劑量或療程不在具有法律效力的說明書之內的用法?；诨颊卟∏樾枰?，超說明書用藥在醫院中普遍存在，在給患者帶來一定收益的同時也存在一定風險［6，7］。

本研究從本院臨床實際應用出發，考查3 種不同用量的酚磺乙胺注射液與3 種溶媒配伍后，在遮光、日光燈和自然光的條件下于室溫放置8 h 后，其溶液外觀、pH 值、不溶性微粒和含量隨時間的變化情況，結果顯示各項考查指標均未見明顯變化，表明在不同放置條件下，不同用量的酚磺乙胺注射液在3 種配伍溶媒中的配伍穩定性較好，為酚磺乙胺注射液的靜脈配置提供了參考依據。但為保障患者用藥安全，同時規避醫療機構和醫務人員的執業風險，建議在臨床實踐過程中醫生仍應首先參照藥品說明書進行治療［8］。