腫瘤大小對3 114例Ⅱ期結直腸癌患者預后的影響

李憲哲 熊志中 謝明顥 殷實 陳華顯 張馮祥 靳龍洋 蘭平 練磊

Ⅱ期結直腸癌是無淋巴結轉移的局部腫瘤，約占結直腸癌的25%［1］。理論上外科手術可以徹底切除Ⅱ期腫瘤，然而研究發現仍有約20%的患者會出現術后復發或轉移［2］，這表明Ⅱ期結直腸癌患者之間存在較大的異質性，確認這種內在的異質性有助于對有復發轉移風險的患者進行更為精準有效的治療和術后管理。目前，較為明確的Ⅱ期結直腸癌患者的預后不良因素（高危因素）包括：組織學分化差（Ⅲ或Ⅳ級）、T4分期、術前腸梗阻或腸穿孔等［3-5］。盡管已經有研究表明腫瘤大小是影響多種癌癥患者預后的獨立危險因素［6-7］，但其對Ⅱ期結直腸癌患者預后的影響仍存在爭議。因此，本研究擬通過對2007年至2020年在中山大學附屬第六醫院收治的3 114例Ⅱ期結直腸癌患者的臨床病理資料進行回顧性分析，初步探討腫瘤大小對Ⅱ期結直腸癌患者預后的影響，并分析其臨床應用價值。

資料與方法

一、一般資料

從中山大學附屬第六醫院數據庫調取2007年10月至2020年3月被確診為Ⅱ期結直腸癌且接受根治性手術治療的患者的臨床病理資料進行回顧性分析。病例納入標準：（1）根據美國癌癥聯合委員會第8版分期系統定義為Ⅱ期（T3～4N0M0）的原發結直腸腺癌患者；（2）接受根治性手術治療的患者。病例排除標準：（1）術前接受放療、化療或免疫治療的患者；（2）原發病灶＞1個的患者；（3）臨床病理資料或隨訪資料缺失的患者。本研究已通過中山大學附屬第六醫院倫理委員會批準。

二、觀察指標

共納入16項臨床病理指標，其中包括術前指標：年齡、性別、體質指數（body mass index，BMI）、腫瘤位置、術前有無腸梗阻或腸穿孔、癌胚抗原水平（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原19-9水平（carbohydrate antigen-199，CA-199）、糖類抗原125水平（carbohydrate antigen 125，CA125）；術后指標：腫瘤大小、腫瘤病理類型、病理T分期、腫瘤分化程度、有無血管淋巴管浸潤、標本檢出淋巴結數、術后有無化療、術后有無并發癥。腫瘤大小定義為腫瘤最大橫截面的直徑大?。?-9］。術后并發癥定義為患者行Ⅱ期腸癌根治術后30天內發生以下任一并發癥：切口感染、吻合口漏、腸腔內出血、腹腔膿腫、腸梗阻、尿潴留、下肢深靜脈血栓形成。根據腫瘤位置，將患者分為結腸癌和直腸癌。根據2020年美國國立癌癥綜合網絡（NCCN）指南中提到的Ⅱ期結直腸癌高危因素：術前腸梗阻或腸穿孔、組織學分化差（Ⅲ或Ⅳ級）、T4分期、血管淋巴管浸潤、標本檢出淋巴結不足（＜12個）［10］，將合并以上任一高危因素的患者歸為高危組患者，否則為低危組患者。

三、隨訪資料

對術后出院的患者，于術后第1年每3個月隨訪一次，術后第2年每6個月隨訪一次，術后第3年及以后每年隨訪一次。隨訪方式包括：電話、信件、微信及返院復查等。隨訪內容包括：體重變化，飲食狀況，大便情況，有無腫瘤復發、轉移或死亡及相應時間，生化檢查結果，影像檢查結果（主要是CT檢查）和腸鏡檢查結果等。腫瘤局部復發或遠處轉移由CT檢查、腸鏡或手術取活組織病理檢查確定。隨訪時間截止到2020年12月。無病生存期定義為從首次手術切除至出現復發、轉移或死亡的時間。

四、統計學方法

參照黃亮等［11］、姜永武等［12］和 Pak 等［13］研究中對結直腸癌腫瘤大小的分類標準，我們將患者分為腫瘤≤5 cm和腫瘤＞5 cm兩組。分類變量的比較采用χ2檢驗或校正χ2檢驗。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，log-rank檢驗比較患者生存差異。采用單因素和多因素Cox回歸分析確定影響Ⅱ期結直腸癌患者預后的獨立危險因素。在單因素Cox回歸分析中，P＜0.05的變量被納入多因素Cox回歸分析模型。根據多因素分析結果，構建列線圖預測模型，并通過一致性指數（concordance index，C-index）、受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic，ROC）和校準曲線對列線圖的預測能力和準確性進行評估。使用R語言進行數據分析和繪圖（4.0.1版），所使用的R包有：tableone， survival， survminer， rms， timeROC 和regplot。P＜0.05表示差異有統計學意義。

結 果

一、臨床病理特征

從2007年10月至2020年3月，在本中心行手術治療的Ⅱ期結直腸癌患者共有4 332例，符合本研究納入排除標準的有3 114例，其中高危組1 149例，低危組1 965例，具體篩選流程見圖1。納入患者的基線臨床病理特征詳見表1，其中年齡≤60歲1 303（41.8%）例；男性1 916（61.5%）例；BMI＜25 kg/m2的患者2 390（76.8%）例；CEA＞5 ng/mL的患者1 133（36.4%）例；結腸癌2 055例，直腸癌1 059例。術后病理結果顯示，T3分期3 037例（97.5%），T4分期僅77例（2.5%）；血管淋巴管浸潤的患者205例（6.6%）；標本檢出淋巴結數＜12的患者148例（4.8%）。此外，術后給予化療的患者1 024例（32.9%），合并術后并發癥的患者221例（7.1%）。腫瘤≤5 cm與腫瘤＞5 cm的患者比較，性別、BMI水平和CEA水平差異有統計學意義（χ2=12.761，11.94，8.177；P＜0.05）。

表1 3 114例Ⅱ期結直腸癌患者的臨床病理特征［例（%）］

續表

圖1 研究流程圖

二、生存分析

在納入的3 114例患者中，腫瘤≤5 cm與腫瘤＞5 cm的患者的5年無病生存率比較，差異無統計學意義（81.9%vs.85.2%，χ2=2.623，P=0.112）（圖2A）。將患者分為低危組和高危組，進行進一步亞組分析。結果顯示，在低危組中，腫瘤≤5 cm和腫瘤＞5 cm的患者的5年無病生存率分別為83.1%和89.8%，兩組之間的差異具有統計學意義（χ2=6.004，P=0.014）（圖2B），然而在高危組中，腫瘤≤5 cm與腫瘤＞5 cm的患者的5年無病生存率比較，差異并無統計學意義（80.0%vs.78.3%，χ2=0.100，P=0.750）（圖2C）。

圖2 生存曲線分析。2A：所有Ⅱ期結直腸癌患者生存曲線的比較；2B：Ⅱ期低危組結直腸癌患者生存曲線的比較；2C：Ⅱ期高危組結直腸癌患者生存曲線的比較

三、單、多因素Cox回歸分析

根據以上生存分析結果，進一步分析腫瘤大小是否為影響Ⅱ期低危結直腸癌患者預后的獨立風險因素。單因素Cox回歸分析發現，腫瘤≤5 cm、年齡＞60歲、CEA＞5 ng/mL、CA125＞35 U/mL和合并術后并發癥的患者預后較差（P＜0.05）（表2）。進一步將以上因素納入多因素Cox回歸分析，結果發現年齡＞60歲（HR：1.806，95%CI：1.311～2.488，P＜0.001）、CEA＞5 ng/mL（HR：1.416，95%CI：1.042～1.926，P=0.026）、CA125＞35 U/mL（HR：2.171，95%CI：1.100～4.285，P=0.025）、腫瘤≤5 cm（HR：1.633，95%CI：1.122～2.377，P=0.010）及合并術后并發癥（HR：2.338，95%CI：1.560～3.504，P＜0.001）均為影響Ⅱ期低危結直腸癌患者預后的獨立危險因素（P＜0.05）（表3）。但是，在對Ⅱ期高危結直腸癌患者進行單多因素預后分析的結果中顯示，腫瘤大小并非Ⅱ期高危結直腸癌患者獨立預后危險因素（P＞0.05），而年齡、CEA水平和腫瘤病理類型是Ⅱ期高危結直腸癌患者獨立預后危險因素（P＜0.05）（見表4、5）。

表2 Ⅱ期低危結直腸癌患者單因素Cox回歸分析結果

表3 Ⅱ期低危結直腸癌患者多因素Cox回歸分析結果

表4 Ⅱ期高危結直腸癌患者單因素Cox回歸分析結果

表5 Ⅱ期高危結直腸癌患者多因素Cox回歸分析結果

四、列線圖預測模型構建與評估

根據多因素Cox回歸分析的結果，腫瘤大小及其他四項臨床指標（年齡、CEA、CA125和術后并發癥）被用于構建預測Ⅱ期低危結直腸癌患者預后的列線圖模型（圖3A）。該列線圖模型可以方便臨床醫生根據以上五個臨床指標的參數計算每位患者的總分，然后基于分值預測患者的1年、3年和5年無病生存率，從而決定是否采取進一步輔助治療。該模型的C-index為0.631，并且其1年、3年和5年無病生存率的ROC曲線下面積分別為0.796和0.760、0.654（圖3B）。此外，該模型的1年、3年和5年無病生存率的校準曲線與標準曲線擬合較好（圖3C）。

圖3 Ⅱ期低危結直腸癌患者預后的列線圖模型構建與評估。3A：根據五項臨床病理指標構建列線圖，每個指標可通過對應標尺得到單項評分，相加后得到總評分，進而可預測患者的1年、3年和5年無病生存率；3B：通過1年，3年和5年無病生存率的ROC曲線下面積評估模型的預測準確性；3C：1年，3年和5年無病生存率校準曲線

討 論

Ⅱ期結直腸癌的首選治療方案是行腸癌根治術，然而仍有部分患者出現術后復發。目前的指南推薦對具有組織學分化差（Ⅲ或Ⅳ級）、T4分期等五項高危因素的Ⅱ期結直腸癌患者行術后化療，但是腫瘤大小這一重要預后因素并不包括在內。已有多項研究表明腫瘤大小是結直腸癌的獨立預后因素［8，14］，但專注于腫瘤大小對Ⅱ期結直腸癌預后影響的研究仍較少。

本研究納入3114例Ⅱ期結直腸癌患者分析腫瘤大小對其預后的影響。參考已有文獻報道，以5 cm為臨界值，將患者分為腫瘤≤5 cm組和＞5 cm組［11-13］。采用Kaplan-Meier法和log-rank檢驗進行生存分析，結果發現僅在無高危因素的患者（低危組）中，腫瘤≤5 cm和腫瘤＞5 cm患者的5年無病生存率的差異具有統計學意義，而在整個Ⅱ期結腸癌患者和有高危因素的患者（高危組）中，兩組的5年無病生存率差異無統計學意義。也有研究有類似報道，發現在Ⅱ期低危結腸癌患者中腫瘤較小相對于腫瘤較大的患者預后更差（P=0.028），而在所有Ⅱ期結腸癌和Ⅱ期高危結腸癌患者中，腫瘤較小與腫瘤較大的患者相比預后差異無統計學意義（P＞0.05）［15］。但該研究僅限于結腸癌，并未將直腸癌納入分析。以上結果充分說明對Ⅱ期結直腸癌患者進行高低危亞組分析的必要性。

為進一步探討腫瘤大小是否為Ⅱ期低危結直腸癌患者的獨立預后因素，我們進行了單因素和多因素Cox回歸分析，結果顯示腫瘤≤5 cm是Ⅱ期低危結直腸癌患者預后的獨立危險因素（HR=1.633，P=0.010），這更加證實腫瘤大小能夠影響Ⅱ期低危結直腸癌患者的預后。本研究結果顯示腫瘤較小的患者預后較差，Li等［8］，Santullo 等［15］和 Wang等［16］的研究也有類似結論。但也有研究認為腫瘤較大的結直腸癌患者預后越差［17］，這可能是因為采用的腫瘤大小臨界值不同所導致的。關于在Ⅱ期低危結直腸癌中腫瘤越小預后越差的解釋，有研究指出在相同的垂直侵襲深度下（T3分期），通過較小的最大橫截面直徑即可穿透腸壁固有肌層的腫瘤，可能早期發生轉移的能力較強；相反，通過較大的最大橫截面直徑才能穿透固有肌層的腫瘤，在生物學上可能更具惰性以及較低的轉移能力［15-16］。同時，我們也發現年齡＞60歲、CEA＞5 ng/mL、CA125＞35 U/mL及合并術后并發癥（術后30天內）是Ⅱ期低危結直腸癌患者預后的獨立危險因素。Mo等［18］的研究發現年齡＞60歲的II期結直腸癌患者預后更差，這可能與老年結直腸癌患者本身就合并較多基礎疾病有關。Becerra等［19］研究發現CEA水平越高的結直腸癌患者的預后越差，較高的CEA水平可能意味著腫瘤的惡性程度更高、侵襲性更強。CA125是卵巢癌的預后標志物之一，但有研究發現較高的CA125水平與結直腸癌患者預后較差有關［20］。也有研究發現CA125是比CEA更好的預測結直腸癌腹膜轉移的腫瘤標志物［21］。此外，本研究結果發現Ⅱ期低危結直腸癌患者的預后與T分期、化療等無關。陳瑛罡等［22］的研究發現簡單的T分期不能很好地評估Ⅱ期結直腸癌患者預后，還應考慮患者切除的受累器官為炎性浸潤或者癌性浸潤。Benson等［23］和O'Connor等［24］的研究也發現術后化療并不能顯著改善Ⅱ期低危結直腸癌患者的預后。

為方便臨床醫生對Ⅱ期低危結直腸癌患者的1年、3年、5年無病生存率進行評估，我們根據多因素分析的結果進一步構建了列線圖預測模型，該模型納入了包括腫瘤大小在內的五項臨床病理指標。已知C-index、ROC曲線分析和校準曲線是評估列線圖模型預測效能的常用指標［18］。在本研究中，這三項評估指標結果都相對較好，表明該列線圖可較準確地預測Ⅱ期低危結直腸癌患者的無病生存率。

一直以來，腫瘤大小與結直腸癌患者預后的關系都是臨床醫生非常關心的重要問題，本研究通過大樣本臨床數據分析發現腫瘤大小是Ⅱ期低危結直腸癌患者的獨立預后因素。但不可否認本研究依然存在一些局限性，如：（1）本研究為單中心回顧性研究，不可避免地存在選擇偏倚；（2）部分納入患者的隨訪時間較短，可能會影響生存分析的結果。

綜述所述，腫瘤大小是Ⅱ期低危結直腸癌患者的獨立預后因素，而與Ⅱ期高危結直腸癌患者的預后無關。此外，本研究基于腫瘤大小等五項臨床病理指標構建的列線圖模型可較準確地預測Ⅱ期低危結直腸癌患者的1年、3年、5年無病生存率，這可為臨床醫生對患者的術后治療決策提供參考。