非溶栓急性腦梗死患者出血轉化相關危險因素的Meta分析

甄海艷，滕飛月，謝云亮

最近調查[1]顯示，腦血管病已成為我國死亡率的首位因素。并且腦卒中在世界范圍內60歲以上人群中居死因第2位，15～59歲人群中死因第5位[2]。腦梗死是最常見的卒中類型，腦梗死的治療包括改善循環(溶栓、血管內治療、抗凝等)、他汀類藥物及神經保護治療，其中靜脈溶栓是目前最積極且應用最廣泛的治療措施[3]，但也有很多患者由于經濟條件、超過溶栓時間窗、存在溶栓禁忌證等其他因素選擇保守治療。出血轉化(HT)是腦梗死的常見并發癥，也是其轉歸不良的主要原因之一，發生率約8.5%～30%[4]。HT是指急性腦梗死發生后在梗死區域或梗死相應血管分布區的出血[5],包括癥狀性HT和無癥狀性HT[6]。在NINDS試驗[7]中，癥狀性HT定性為神經惡化患者的CT上檢測到的任何數量的血液。ECASS-Ⅱ的調查人員[8]則要求NIHSS評分超過4分且CT上檢測到血液存在才能定性為癥狀性HT。多項研究[9-11]表明心房顫動、抗凝治療、大面積梗死、吸煙等是HT的危險因素。本研究主要對非溶栓急性腦梗死患者HT的危險因素進行Meta分析，旨在探討可能導致HT的危險因素，進而減少腦梗死后HT風險。

1 資料與方法

1.1 搜索策略 檢索在PubMed、EMBASE、the Cochrane Library、CNKI、萬方、維普、CBM數據庫中2020年6月21日之前發表的所有文獻。中文檢索詞包括“腦梗死/缺血性腦卒中/腦血管閉塞/腦血栓/腦梗塞/缺血性中風/缺血性腦血管病/腦栓塞/缺血性腦病”、“出血轉化/出血性轉化”、“非溶栓/未溶栓”、“危險因素”;英文檢索詞包括“Brain Infarctions/Infarction, Brain/Infarctions, Brain/Brain Infarct/Brain Infarcts/Infarct, Brain/Infarcts, Brain/Anterior Circu-lation Brain Infarction/Infarction, Brain, Anterior Cir-culation/Anterior Circulation Infarction, Brain/Brain Infarction, Anterior Circulation/Anterior Cerebral Cir-culation Infarction/Infarction, Anterior Cerebral Circu-lation/Brain Infarction, Posterior Circulation/Posterior Circulation Infarction, Brain/Posterior Circulation Brain Infarction/Infarction, Brain, Posterior Circulation/In-farction, Posterior Circulation, Brain”、“not throm-bolysis/no thrombolysis”、“Hemorrhages transforma-tion”、“risk factor”。

1.2 篩選標準

1.2.1 納入標準 (1)納入文獻均為病例對照研究;(2)未接受溶栓治療;(3)結局指標：腦HT。

1.2.2 排除標準 (1)重復發表文章;(2)只有摘要而缺乏全文的文獻;(3)綜述、會議文獻、個案病例報告，文獻信息不完整、質量差;(4)不能直接或間接提供OR比值及95%CI的文獻。

1.3 數據收集及文獻質量評價 2名評價者獨立交叉進行，若產生分歧，則討論解決，使用標準化的數據收集表提取所有數據，包括第一作者姓名、發表年份、研究類型、總樣本量、危險因素。并利用Newcastle Ottawa Scale(NOS) 文獻質量評價量表對納入研究進行質量評價。

1.4 統計學方法 采用 RevMan 5.3 和Stata 14軟件對納入文獻進行 Meta分析。其中二分類變量以OR及95%CI進行分析，連續性變量采用加權均數差(WMD)或標準化均數差(SMD)和95%CI分析。采用χ2檢驗和I2值判斷文獻的異質性。當P>0.10或I2<50.0%時,表明各研究間同質性較好，應用固定效應模型分析。反之，表示異質性高，應用隨機效應模型分析。

2 結 果

2.1 檢索結果 通過PubMed、EMBASE、the Coch-rane Library、維普、CBM、CNKI、萬方數據庫檢索，共提供818篇引文。經查重、瀏覽標題和摘要、閱讀全文排除后，最終16篇文章被納入，文獻檢索和篩選過程如流程圖所示(圖1)。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 研究基本特征 見表1。納入的16項研究中總樣本量7 045例，HT組986例，非HT組6 059例。為避免結果偏倚，排除文獻數目小于3篇的危險因素(INR、腎小球濾過率、腦白質病變等)，故共調查了21個關于非溶栓急性腦梗死HT的危險因素進行Meta分析，均采用隨機效應模型。

表1 納入16篇文獻基本信息作者年份國家研究類型樣本量(例)危險因素NOS評分譚戈等[10]2015中國病例對照研究2598abcdefghklmnopqr8分Demirtas等[12]2019土耳其病例對照研究217abcdeklmnopqr7分黃晶晶[5]2017中國病例對照研究144aeghjmos8分Fubao等[13]2018中國病例對照研究60acdefghks6分Jiao等[14]2018中國病例對照研究346abcdeghimnop7分Kerenyi等[15]2006匈牙利病例對照研究245abcdeghijklqr6分Lei等[16]2014中國病例對照研究1789abcdeghilmnopqrs7分?cek等[17]2015土耳其病例對照研究171cdeflmnopqr7分張淑玲等[18]2020中國病例對照研究242abcdefghiklmnopqrs8分馬麗娜等[19]2018中國病例對照研究96cdeghlmnopqr6分劉思維等[9]2016中國病例對照研究196abcdefghilmnopqrs7分胡瑾等[20]2019中國病例對照研究187abcdefghklmnopqr6分田梁佳[21]2017中國病例對照研究88aegijmos7分吳立新[22]2015中國病例對照研究120abcdeijkmnopqrs7分安春霞[11]2017中國病例對照研究120cdefghjlmnopqr6分Liu等[23]2018中國病例對照研究426abcdejk8分 注:a性別;b年齡;c高血壓;d糖尿病;e心房顫動;f高脂血癥;g吸煙史;h飲酒史;i抗凝治療;j大面積梗死;k卒中史;l血糖;m總膽固醇;n三酰甘油;o低密度脂蛋白;p高密度脂蛋白;q收縮壓;r舒張壓;sNIHSS評分

2.3 Meta分析結果 見表2。心房顫動、大面積梗死、吸煙、抗凝治療及NIHSS評分的合并OR值均大于1,且經過χ2檢驗均有統計學意義,為非溶栓急性腦梗死患者HT的危險因素；男性、高密度脂蛋白、總膽固醇及三酰甘油的合并OR值小于1，經過χ2檢驗有統計學意義，為非溶栓急性腦梗死患者HT的保護性因素。而年齡、高血壓、糖尿病、卒中史、高脂血癥、血糖、收縮壓、舒張壓、飲酒、低密度脂蛋白、抗血小板聚集治療及血小板計數的95%CI包含“1”或P>0.05,故不是HT的危險因素。

表2 21個危險因素的Meta分析結果危險因素研究數量(篇)HT組(例)非HT組(例)異質性分析I2P值OR(95%CI)Egger’s檢驗t值P值男性13860579813%0.020.81(0.68,0.96)2.920.014年齡1073556310%0.110.70(-0.16,1.55)-0.810.441心房顫動16986605961%<0.013.35(2.25,4.48)-3.000.009高血壓14891592229%0.060.82(0.67,1.01)2.500.028糖尿病14951592240%0.081.23(0.97,1.56)0.260.798高脂血癥7456311887%0.621.24(0.53,2.91)NN卒中史850535908%0.061.33(0.98,1.79)NN飲酒史11794522978%0.241.30(0.84,1.99)2.170.058吸煙史12838527385%<0.011.92(1.19,3.10)4.390.001抗凝治療6359247170%0.022.18(1.15,4.12)NN抗血小板治療4295203281%0.350.67(0.29,1.56)NN大面積梗死8384101569%<0.014.08(2.40,6.94)NN血糖10729513270%<0.011.08(0.67,1.49)1.740.120收縮壓11749523297%0.197.07(-3.51,17.55)2.310.046舒張壓11749523263%0.520.61(-1.26,2.49)1.010.339總膽固醇13812550274%0.01-0.17(-0.31,-0.03)0.670.515三酰甘油11717536535%<0.01-0.12(-0.21,-0.04)-0.110.919低密度脂蛋白13812550292%0.89-0.01(-0.21,0.18)0.970.353高密度脂蛋白11717536348%0.010.04(0.01,0.08)1.380.200血小板計數410348451% 0.684.93(-18.44,28.31)N N NIHSS評分7386225395%<0.012.94(1.41,4.47)NN 注:Egger’s檢驗只納入文獻數超過10篇的危險因素;N:沒有進行Egger’s檢驗

2.4 敏感性分析及發表偏移分析 本研究對有明顯異質性的危險因素進行了敏感性分析。采用逐一剔除單個研究的方法，在舒張壓差異的分析中，排除Demirtas等[12]的研究后，異質性較小(I2=27%)，提示結果穩定性較差，需納入更多文獻進一步研究，而心房顫動、高脂血癥、吸煙史、飲酒史、抗凝治療、抗血小板聚集治療、大面積梗死、血糖水平、收縮壓、總膽固醇、低密度脂蛋白、血小板計數、NIHSS評分差異的分析中，排除任何一篇文獻后合并結果和研究間異質性都沒有明顯改變，說明本研究Meta分析的結果基本可靠、穩定。利用Egger’s檢驗對文獻超過10篇的14個危險因素的進行發表偏倚分析，結合相應漏斗圖(圖2至圖6)，提示存在發表偏移的危險因素包括男性、心房顫動、高血壓、吸煙、收縮壓，這5種危險因素通過剪補法驗證結果穩定、可信，其余危險因素均無發表偏移。

圖2 男性漏斗圖

圖3 心房顫動漏斗圖

圖4 高血壓漏斗圖

圖5 吸煙漏斗圖

圖6 收縮壓漏斗圖

3 討 論

本研究收集了截止到2020年6月21日的國內外所有相關文獻，通過Meta分析方法研究非溶栓急性腦梗死患者HT的危險因素，包括性別，年齡，既往史(高血壓、糖尿病、心房顫動、卒中史、高脂血癥、吸煙史、飲酒史)，實驗室指標(血糖、總膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、三酰甘油、血小板計數)，舒張壓，收縮壓，大面積梗死，NIHSS評分，抗血小板治療和抗凝治療。本Meta分析結果顯示，大面積梗死、NIHSS評分、心房顫動、吸煙、抗凝治療的為非溶栓急性腦梗死患者HT的危險因素。大面積梗死會導致腦組織缺血缺氧范圍擴大，出現嚴重腦水腫,壓迫病灶周圍毛細血管,導致血管壁缺血壞死；水腫消退后,側支循環開放,壞死的毛細血管破裂，從而導致HT的發生[20]。有研究[24]顯示，NIHSS評分每增加1分，HT的風險增加10.6%，而病灶范圍≥3 cm出現HT的風險較病灶范圍<3 cm的HT風險增加4.08倍。心房顫動導致HT的原因可能是栓塞血管內栓子破碎向遠端前移，恢復血流后栓塞區缺血性壞死的血管壁在血壓作用下發生破裂出血。心房顫動的HT發生率是無心房顫動者的1.913倍[25]。Lei等[16]研究發現，HT組的高INR(>1.7)比例遠高于非HT組，高水平的INR增加了HT的發生率。應用常規抗凝提高了INR，增加了HT的發生率。

現在國內外關于血脂水平對HT的風險研究，結果仍存在爭議。有研究[26-27]結果表明，強化降脂治療后，其出血性腦卒中的風險明顯增加;也有研究[10,28]證實,血脂水平升高增加腦梗死后HT的風險。血漿中血脂水平主要包括總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白及高密度脂蛋白。膽固醇對維持血管結構的完整性方面起著重要作用。有研究[12]顯示膽固醇水平降低會導致血管破裂，而增加HT的風險。高密度脂蛋白對于HT的機制尚不明確，1980年的研究[29]首次提出高密度脂蛋白是作為心血管病的保護性因素，它既是膽固醇受體又是膽固醇轉運的載體。新生高密度脂蛋白的代謝過程實際上就是膽固醇逆向轉運過程，膽固醇轉運分三步[30]。第一步：將肝外細胞的膽固醇移至高密度脂蛋白;第二步：將游離的膽固醇酯化及膽固醇酯的轉運;第三步在肝內進行。血漿中的膽固醇酯90%以上來自高密度脂蛋白，其中70%在血漿膽固醇酯轉運蛋白作用下轉移至極低密度脂蛋白，然后再變成低密度脂蛋白，通過低密度脂蛋白受體途徑在肝被清除，20%由高密度脂蛋白受體在肝被清除;10%通過載脂蛋白E受體在肝被清除[31]。上述機制說明影響膽固醇水平的因素有很多，所以單一的高密度脂蛋白、低密度脂蛋白等血脂指標對血漿中總膽固醇水平升高與降低作用尚不明確。本研究Meta分析結果顯示，男性、高密度脂蛋白、總膽固醇及三酰甘油為非溶栓急性腦梗死患者HT的保護性因素，而高脂血癥、低密度脂蛋白與HT無關。

一項動物實驗[32]顯示，高血糖增加了缺血性腦卒中HT風險，主要是由于慢性高血糖通過線粒體功能障礙和形態學改變，部分通過基質金屬蛋白酶與活性氧的激活，加重缺血性腦卒中后的出血性轉化-獨立方式。有眾多研究[25，28，33-34]表明，高血糖或者糖尿病與HT具有獨立相關性,高血糖者HT發生率是餐后血糖低于10 mmol/L或空腹血糖低于7 mmol/L者的1.822倍,即入院時隨機血糖越高，出血的可能性越高。也有相關文獻[15，18]報道，血糖水平不是HT的危險因素。入院時血壓增高會使血管壁壓力增大，繼而血管壁破壞，也可導致顱內壓升高，腦水腫進一步加重，壓迫血管導致缺血、缺氧性壞死。所以高血壓被認為可能是HT的危險因素。張淑玲等[18]研究表明入院時收縮壓較高是HT的危險因素，而譚戈等[10]和Sare等[35]研究證實高血壓與HT無相關性。國外的一項大樣本研究[36]顯示，非溶栓急性腦梗死患者早期應用抗血小板聚集藥物，未明顯增加HT風險。由于納入的文獻對具體飲酒的量和頻率、基線血糖及基礎血壓水平等沒有詳細的記載，所以上述因素對HT患影響還需要進一步討論。本Meta結果顯示，年齡、高血壓、糖尿病、卒中史、高脂血癥、低密度脂蛋白、血糖、收縮壓、舒張壓、飲酒、抗血小板治療及血小板計數與HT無關。

綜上所述，心房顫動、大面積梗死、吸煙、抗凝治療及NIHSS評分為非溶栓急性腦梗死患者HT的危險因素;男性、高密度脂蛋白、總膽固醇及三酰甘油為保護性因素;而年齡、高血壓、糖尿病、卒中史、血糖、高脂血癥、低密度脂蛋白、收縮壓、舒張壓、飲酒、抗血小板聚集治療及血小板計數尚不能認為是HT的危險因素。本研究存在一定的局限性，包括：(1)患者選擇多為中國人群;(2)納入研究未提及基線凝血功能、治療到發病的時間等因素，可能對結局造成影響。希望之后可以納入更多的前瞻性研究來探究HT的危險因素。