我院中藥注射劑不良反應分析及安全用藥對策*

閆 成 劉婷婷 馮榮偉

中國人民解放軍白求恩國際和平醫院藥劑科，河北省石家莊市 050082

中藥注射劑是指藥材經提取、純化后制成的供注入人體內的溶液、乳狀液及供臨用前配制成溶液的粉末或濃溶液的無菌制劑，具有藥效迅速、生物利用度高、方便急重癥患者使用等特點，臨床用量大[1-2]。隨著中藥注射劑的廣泛應用，其藥品不良反應頻發的問題暴露出來，其用藥風險已成為社會關注的重要問題[3]。如何提高中藥注射劑的安全用藥水平，更好地保障公眾用藥安全，成為目前的研究熱點。本文通過分析我院中藥注射劑不良反應發生的特點與規律，探討安全用藥對策，為臨床合理使用中藥注射劑提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 全樣本調取我院2010—2019年上報的中藥注射劑致ADR患者的臨床資料，包括年齡、性別、藥品名稱、嚴重程度、累及器官/系統及主要臨床表現、轉歸、用藥科室等。2010—2019年我院共收集上報ADR 826例，其中，中藥注射劑ADR 123例。

1.2 方法 對所收集的中藥注射劑ADR資料進行整理，采用Excel 2007軟件對信息進行分類、匯總，根據藥品說明書、《中成藥臨床應用指導原則》等對所有的中藥注射劑ADR進行評價，分析規律，探討對策。

2 結果

2.1 患者年齡與性別 123例中藥注射劑ADR患者中，男84例，女39例，男女比例為2.15∶1，年齡分布詳見表1。

表1 患者年齡和性別分布

2.2 藥品名稱及構成比 共涉及17種中藥注射劑，具體見表2。

表2 發生ADR的中藥注射劑

2.3 嚴重程度 123例ADR患者中，一般ADR 122例，嚴重ADR 1例。其中，1例嚴重ADR為6歲患兒應用熱毒寧注射液引起過敏性休克，經停藥、抗炎、吸氧等治療，患兒治愈。

2.4 累及器官/系統及主要臨床表現 結果見表3。

表3 ADR累及器官/系統及主要臨床表現

2.5 轉歸 發生ADR后，經停藥及對癥治療，臨床癥狀均治愈或好轉。

2.6 用藥科室 ADR患者科室分布見表4。

表4 ADR患者科室分布

3 討論

藥品不良反應是導致患者醫源性損害的主要原因之一，有研究顯示，中藥相關ADR中，中藥注射劑占比超過80%[3]。魚腥草注射液、雙黃連注射液、刺五加注射液等引起的嚴重不良反應接連引起社會高度關注[4-5]?！秶宜幤凡涣挤磻O測年度報告(2019年)》顯示，中藥注射劑占ADR涉及藥品的5.77%；我院2010—2019年收集上報ADR的826例ADR中，中藥注射劑占比14.89%，高于國家平均水平，提示我院中藥注射劑使用風險較大。

從年齡分布看，年齡<10歲的兒童和>70歲的老年人例數最多，分析原因，可能與兒童、老人的生理特點相關。兒童由于組織器官、生理功能尚未發育成熟，體內酶系統亦不健全，導致藥物在體內的藥動學與藥效學較成人有所差異[6]；老年人由于年齡相關的機體老化，功能障礙，也使得其對藥物的敏感性增加，較成人更易出現ADR[7]。同時，兒童、老年人等特殊人群的個體間差異性往往較成人更大，此類人群應盡量避免使用中藥注射劑，如必須使用，應采用說明書推薦劑量范圍的下限，并且加強用藥監護[2]。經調查，本研究涉及的70歲以上老年病例，對于丹紅注射液、注射用血栓通等有劑量范圍的藥品，均未采用說明書推薦劑量的下限給藥，這可能是引發ADR的因素之一。

本研究涉及ADR例數最多的藥品是注射用血栓通，其次是熱毒寧注射液和喜炎平注射液。從藥品類別來看，祛瘀劑(活血化瘀類)占比48.78%，清熱劑(清熱解毒類)占比36.59%，位列前兩位?；钛鲱愔兴幾⑸鋭┍粡V泛應用于腦梗死、冠心病等心腦血管疾病，治療效果顯著，但是，相關不良反應報道也較多[8]。此類藥品臨床存在一定濫用現象，如超適應證用藥、功效相近的聯合用藥等，數據顯示，活血化瘀類藥品使用不當時不良反應發生率可高達30%[9]。本次研究發現，21例注射用血栓通的ADR有9例發生在骨科，9例患者均無心腦血管疾病病史，屬于超適應證用藥，由于藥品本身具有活血祛瘀、通脈活絡的作用，未經辨證施治的用藥可能是ADR的誘因；另一方面，骨科病例注射用血栓通的用法均為450mg+250ml 0.9%氯化鈉注射液，藥品說明書中指出本品250～500mg溶于250～500ml液體中靜脈滴注，考慮到藥液濃度的影響，筆者認為，450mg本品溶于500ml溶媒的用藥安全性更高。經調查，祛瘀劑中的注射用紅花黃色素等藥品涉及的病例也存在超適應證用藥的問題。清熱解毒類中藥注射劑在兒科、呼吸科應用較多，療效顯著。一般認為此類藥品安全性高，不易引起ADR[10]。本研究涉及的熱毒寧注射液和喜炎平注射液的30例ADR均來自兒科，這兩種藥品均是成人、兒童共用劑型，由于兒童是特殊的社會群體，新藥臨床研究難以開展，且個體間差異較大，用藥劑量往往是由成人用量推算而來，并不能真實反映患兒的藥物耐受情況，故容易出現ADR。本次研究發現，兒科使用熱毒寧注射液和喜炎平注射液的給藥劑量，常出現半支、1/4支等情況，對于嬰幼兒也存在超說明書減少溶媒微量泵給藥的方法，上述操作對藥液安全性、穩定性的影響有待進一步研究。值得注意的是，清熱劑中的痰熱清注射液說明書中要求滴速每分鐘不超過60滴，較一般藥品嚴格，經調查問詢，涉及科室對于此情況或是不掌握，或是表示輸注過程中難以執行。對于有明確滴速要求的中藥注射劑，臨床應嚴格執行，以提高患者耐受，減少ADR。本研究涉及的123例ADR，從累及器官/系統來看，以皮膚黏膜系統為主，占比85.37%，與文獻報道一致[11]。分析原因，可能與皮疹、瘙癢等ADR臨床表現更為直觀有關，醫務人員容易發現并判定。另一方面，研究顯示避光藥品的不正確貯存會導致其穩定性下降，患者輸注后會出現皮疹、瘙癢等光敏反應特征[12]，涉及疏血通注射液、熱毒寧注射液、丹紅注射液等。我們調查了住院藥房、病區護理站等部門的中藥注射劑貯存情況，發現存在藥品避光不嚴格的問題，個別部門甚至沒有避光盒和遮光袋，我們督促其進行了整改。除皮膚黏膜系統外，中藥注射劑ADR還可以累及機體的其他各個系統，如血液循環系統、消化系統、中樞神經系統等，亦可引起全身性損傷(發熱寒戰、過敏性休克)。

中藥注射劑不良反應的發生原因是多種多樣的，如中藥自身的藥理作用、雜質的致敏性、患者的個體差異等，這些因素難以干預。除上述原因外，醫源性因素不容忽視。中藥注射劑屬于中藥，應當遵循辨證施治的原則，但目前絕大多數醫療機構都是西醫師在開中成藥，從本研究的ADR患者科室分布可以看出，中醫科僅占4.88%。西醫師由于缺乏系統的中醫理論知識，僅能依照藥品說明書選藥用藥，而相較于西藥，中藥注射劑的藥品說明書信息很不完善，往往存在適應證寬泛、給藥劑量不精細、注意事項“尚不明確”等問題?；谏鲜鲈?，中藥注射劑易濫用、錯用，其處方可能存在方藥證候不符、超劑量超療程用藥、配伍禁忌等問題。目前，在醫院的臨床診療過程中，中西藥聯用的情況也較為普遍。數據顯示，我國約有71.2%的患者首選中西醫結合治療[13]。西藥相較于中藥，藥理作用的研究非常充分，中藥與西藥聯合使用，中藥的藥理作用是與其協同還是拮抗缺少試驗數據支持。國家藥品不良反應監測中心的數據顯示，超過50%的嚴重不良反應出現在中西藥聯用時[14]。本研究調查發現，2例銀杏內酯注射液相關ADR，患者用藥期間均應用了頭孢菌素類抗菌藥物。銀杏內酯注射液輔料含乙醇，一方面，乙醇本身具有一定致敏性；另一方面，乙醇與頭孢菌素類等抗菌藥物引起雙硫侖反應的可能性也不容忽視。在臨床中，中藥與中藥的聯用也很普遍，如中藥注射劑聯用，或是中藥注射劑與口服劑型聯用。由于中藥的藥效成分多不明確，組方復雜，導致醫師處方時對用藥劑量不敏感，中藥聯用易導致超劑量用藥或藥效疊加，引起藥物不良反應。本次研究涉及神經內科、干部病房、腎內科、心內科的病例，普遍存在活血化瘀類中藥注射劑與豨紅通絡口服液、冠心丹參滴丸、脈絡寧顆粒等口服劑型聯用的問題。

中醫藥是我國醫療衛生體系的特色和優勢，為解決中藥注射劑使用的安全性問題，制定科學可行的安全用藥對策勢在必行，也是中醫藥界乃至社會各界關注的熱點。合理用藥是中藥注射劑用藥安全的重要保證，具體來說，包括正確的辨證選藥、用法用量、使用療程、禁忌證、合并用藥等多方面，其中任何環節有問題都可能引發ADR。本次不良反應調查暴露出了我院中藥注射劑臨床應用存在的很多問題，為促進用藥安全，我院正在逐步建立健全管理機制，對中藥注射劑的入庫、貯存、處方、審核、調劑、核對、配液、輸注、監護、不良反應處置等進行全程化管理，具體來說，包括以下幾個方面：(1)制定中藥注射劑臨床應用管理制度:醫院從管理層面和業務層面入手，雙管齊下，建立由藥劑科、質量管理科、醫務部等多部門組成的管理機構，制定中藥注射劑相關管理制度。制度明確中藥注射劑應辨證用藥，不能僅根據西醫診斷選用中成藥，禁止超功能主治用藥；采用合理的劑量和療程，對于老年人、兒童等特殊人群，更應注意用藥方案；用藥前應仔細詢問過敏史，過敏體質者應避免使用中藥注射劑；中藥注射劑應嚴格按照藥品說明書推薦的溶媒、滴速給藥，嚴禁混合配伍，謹慎聯合用藥；藥劑科每月對中藥注射劑的消耗情況按金額進行排名，對于用量異常增長的藥品進行輪休等。(2)加強中藥注射劑的處方審核與點評:藥劑科利用信息化手段實現對中藥注射劑處方的前置審核，最大限度地對不合理處方進行攔截。藥劑科、質量管理科組織人員對每月的中藥注射劑處方、醫囑進行專項點評，點評結果院內網進行公示并接受醫師反饋。公示的目的在于提示其他醫師避免出現同類問題；反饋的意義在于充分交流，共同提高。經認定確屬不合理用藥問題的，對責任醫師進行處罰，督促其糾正不合理用藥問題。為提高醫師處方的安全性，藥劑科將醫院現有中藥注射劑的溶媒、劑量等信息整理后掛院內網，獲得廣泛好評。(3)對醫師進行中醫藥專業知識培訓:2019年7月，國家衛健委發布通知，對非中醫類別的醫師開具中成藥進行了限制，要求在經過系統學習并考核合格后方可開具中成藥。這就要求醫務部定期組織中醫藥系統知識培訓與考核，逐步分批授予非中醫類醫師中成藥處方權。醫務部邀請專家對國家相關政策法規進行培訓講解，對中藥注射劑的醫保限定條件進行掛網公示，督促臨床科室合理選藥。藥劑科也組織臨床藥師對醫院藥品目錄中的中藥注射劑逐一分析，綜合考慮療效、價格、是否國家基本藥物等因素給出保留或替換意見，提交醫院藥事管理與治療學委員會審議。臨床藥師利用中醫藥學知識，在日常查房中積極對醫護提出的疑問進行講解，給出合理化建議。(4)嚴格落實藥品不良反應報告制度:藥劑科定期對醫護人員進行藥品不良反應報告培訓，提醒醫護加強中藥注射劑的用藥觀察及不良反應監測，嚴格執行不良反應報告制度，發生不良反應及時處置并上報。藥劑科專職藥師負責中藥注射劑ADR的審核上報工作，對可疑醫源性因素及時干預，發現ADR藥品聚集傾向及時向藥品生產企業反饋。

本研究通過分析我院中藥注射劑ADR的發生特點及規律，尋找ADR發生的可能原因，探討了安全用藥對策。廣大醫務人員應高度重視中藥注射劑ADR，醫院應通過建立安全用藥管理機制，加大監控力度，從多環節著手促進中藥注射劑的合理使用，降低其ADR發生率，為患者康復保駕護航。