側顱底手術后下肢靜脈血栓形成的危險因素分析

劉日淵 吳南 王國建 戴樸 韓東一 楊仕明 申衛東

中國人民解放軍總醫院耳鼻咽喉頭頸外科醫學部(北京 100853)

國家耳鼻咽喉疾病臨床醫學研究中心(北京 100853)

聾病教育部重點實驗室(北京 100853)

聾病防治北京市重點實驗室(北京 100853)

側顱底手術既往的概念限定在沿眶下裂和巖枕裂的延長線，向內交角于鼻咽頂，向外指向顴骨和乳突后緣所限定的三角區域。而現代的側顱底外科將橋小腦角和較為廣泛的顱底和頸部交接區域也納入其中，該區域包括重要的血管和神經結構，如頸內動靜脈、頸靜脈球、乙狀竇、多組顱神經和耳囊[1]。由于側顱底精細結構眾多、解剖部位深在、病變類型繁雜，如位于橋小腦角的聽神經瘤[2,3]、頸靜脈球壁內的頸靜脈球體瘤[4]、顳骨巖尖部的膽脂瘤[5]，側顱底手術難度高風險大。導致側顱底手術時間較一般耳外科手術長，另外術后可能需要使用脫水藥、使用止血藥、術后需臥床休息和可能需要輸血，所以，較常規耳部手術，側顱底手術后下肢靜脈血栓發生的風險更高。2018年中國血栓性疾病防止指南提到，靜脈血栓栓塞癥是目前國內醫院患者非預期死亡的重要原因，也是當前醫療糾紛的主要根源之一[6]。因此，研究和探討造成側顱底手術后靜脈血栓的高危因素，提出預防方案非常重要。本研究以側顱底手術患者為研究對象，對影響靜脈血栓形成的臨床因素進行分析。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

本研究屬于橫斷面回顧性研究，選取2020年1月～2020年12月在中國人民解放軍總醫院耳鼻咽喉頭頸外科行側顱底腫物切除術81例，其中男43例，女38例，年齡范圍12～69歲，平均年齡44.5±12.1歲。所有患者術前均完善常規檢查，同時完善純音測聽、聲導抗、畸變耳聲發射、聽性腦干反應閾值、言語識別率、前庭功能檢查、顳骨CT和顱腦磁共振檢查+增強等檢查。靜脈血栓診斷標準：患者有腿痛、下肢水腫等癥狀，血漿D-二聚體增高，超聲表現提示靜脈血栓形成。排除術前應用肝素或使用華法林抗凝治療。

1.2 觀察指標及統計方法

本研究觀察指標包括：性別、年齡、抽煙習慣、飲酒習慣、BMI、凝血功能檢查、血漿D-二聚體、血糖、血尿酸、血脂檢查、手術時間、輸血情況、術后止血藥、術后脫水藥及術后激素使用。

將研究對象按術后是否發生靜脈血栓分為血栓組和對照組。采用IBM SPSS Statistic 22軟件進行統計學分析。在單因素分析中，性別、抽煙、飲酒、輸血情況、術后止血藥、術后脫水藥及術后激素使用卡方檢驗分析，其余變量使用非參數檢驗分析。選擇P＜0.05的因素進行多因素分析，使用二元Logistics回歸分析。通過MedCalc Statistic Soft‐ware繪制ROC曲線，通過計算約登指數獲得截斷值，金標準為上述靜脈血栓診斷標準。P＜0.05認為差異具有統計學意義。

2 結果

81例在我科完成側顱底手術的患者中，術后發生靜脈血栓者13例（16.0%），其中，小腿肌間靜脈血栓12例，脛后靜脈1例。13例患者均通過及時的抗凝治療控制血栓進展，未發生肺動脈栓塞。

單因素分析結果：血栓組患者的血漿D-二聚體比對照組患者的血漿D-二聚體高，其差異具有統計學意義（0.5±0.4μg/mL ＞0.3±0.2μg/mL，P=0.015）。血栓組患者的載脂蛋白B比對照組患者的載脂蛋白B高，其差異具有統計學意義（0.9±0.2 g/L ＞0.7±0.2 g/L，P=0.016）。血栓組患者的血漿纖維蛋白原比對照組的高（2.9±0.6 g/L＞2.5±0.4 g/L，P=0.028），血栓組患者的低密度脂蛋白膽固醇比對照組的高（3.2±1.0 mmol/L ＞3.0±3.2 mmol/L，P=0.025）。其余因素在兩組患者中的分布差異均無統計學意義（表1）。血漿D-二聚體和載脂蛋白B相關性分析結果P=0.144＞0.05，提示兩者無明顯相關性。性別、年齡、抽煙、飲酒、BMI、其余凝血功能檢查（凝血酶時間測定、血漿凝血酶原活動度測定、國際標準化比值、血漿纖維蛋白原測定）、血尿酸、血糖、其余血脂檢查（總膽固醇、甘油三脂、載脂蛋白A1、高密度脂蛋白膽固醇、血清脂蛋白）、手術時間、輸血、術后止血藥、術后脫水藥及術后激素使用在兩組患者中的分布無差異。二元logistics回歸分析結果：模型系數的Omnibus檢驗中，P=0.001，模型總體有意義。Hosmer and Lemeshow Test中，P=0.416，模型擬合度優度較高。本研究側顱底術后的患者中，術前血漿D二聚體每增加1個單位，患者血栓發生的風險提高20.8倍，HR=20.842，95% 置信區間（1.386,313.516），P=0.028；載脂蛋白B每增加0.1個單位，患者血栓發生的風險提高9.9倍，HR=99.223，95%置信區間（1.965,5010.066），P=0.022。纖維蛋白原和低密度脂蛋白膽固醇均未在logistics分析的模型中（表2）。血漿D-二聚體的ROC曲線下面積為0.755，P=0.005，95%置信區間（0.626,0.856），截斷值是0.30，敏感度=0.85，特異度=0.68；載脂蛋白B的ROC曲線下面積為0.712，P=0.016，95%置信區間（0.599,0.808），截斷值是0.93，敏感度=0.61，特異度=0.88；血漿D-二聚體聯合載脂蛋白的ROC曲線下面積為0.789，P=0.002，95%置信區間（0.663,0.885），截斷值：D-二聚體=0.43和載脂蛋白B=0.91，敏感度=0.62，特異度=0.93?？梢?，血漿D-二聚體和載脂蛋白B對于側顱底術后的血栓發生的預測價值高于0.7，兩者的預測準確性一般。兩者聯合預測可提高預測效果。

表1 聽神經瘤術后血栓組和對照組的臨床特征(n=81)Table 1 Basic characteristics of the patients in both group(n=81)

表2 側顱底手術后血栓發生的獨立危險因素(n=81)Table 2 Independent risk factors of DVT after lateral skull base surgery(n=81)

圖1 D-二聚體、載脂蛋白B和兩者聯合應用的ROC曲線Fig.1 The ROC curve of D-dimer，Apolipoprotein B and Coapplication of both factors

3 討論

本研究81例側顱底患者術后患者有13例發生靜脈血栓，占16%。參考國外文獻，未經過術前預防治療的涉顱手術深靜脈血栓的發生率在15%～45%[7]，本研究中側顱底手術后深靜脈血栓的發生率在國外報導涉顱手術靜脈血栓的發生率的范圍內。深靜脈血栓形成的基本條件是血流緩慢、血管損傷和血液成分改變。側顱底腫物手術需要處理的范圍較常規手術大，更易暴露血管內皮下膠原和纖維，激活內源性凝血途徑，形成紅色血栓；血小板受到刺激而增加集聚性和粘附性，形成白色血栓。本研究的側顱底手術時間在3.5～13h不等，而手術時間長、術后臥床、脫水藥等都是可能的危險因素，易使靜脈血流減慢，血液中的有形成分更貼近血管壁，更易形成血栓。國外報導繼發肺動脈栓塞發生率是1.4～5%[8,9]，還有學者報導肺動脈栓塞后死亡的病例[10]。所以，側顱底術后下肢深靜脈血栓重在預防以及早發現早處理。

本研究多因素二元logistics分析的結果提示術前D-二聚體檢查和載脂蛋白B均是術后血栓形成的危險因素。D-二聚體是最簡單的纖維蛋白降解產物，在靜脈血栓纖維基質降解中產生。血漿D-二聚體的增高提示體內高凝狀態以及繼發性纖維蛋白溶解亢進。學者報導D-二聚體主要作用是在術后血栓形成的篩查診斷作用[11]，術后-二聚體≥500μg/L且呈持續性或進行性升高被認為是脊柱術后血栓的危險因素[12,13]，更有學者嘗試使用低分子肝素鈉降低D-二聚體濃度以防止靜脈血栓的形成[14]。在本研究中，盡管血栓組和對照組術前的D-二聚體都在正常范圍，但血栓組的D-二聚體濃度較高，其差異性有統計學意義，本研究的理想截斷值是0.30，建議針對側顱底手術前D-二聚體＞0.3μg/mL的患者，術前需告之發生血栓的可能性以及觀察的注意事項，同時注意術后D-二聚體和下肢靜脈超聲的定期復查。

載脂蛋白B存在于低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）表面，是 LDL 受體的配體，參與LDL的清理和極低密度脂蛋白（very low density li‐poprotein，VLDL）的合成分泌，影響體內脂肪分布和脂肪沉積。臨床研究表明，載脂蛋白單獨或與其他血栓危險因素協同作用，顯著增加靜脈血栓栓塞和缺血性卒中的風險[15]。在現有可查到的文獻中，研究載脂蛋白對靜脈血栓形成機制的報導很少。學者提出載脂蛋白異構體的大小可能影響靜脈血栓患者的血脂代謝和靜脈血栓患者的血管再通[16,17]。另外，本研究血栓組的載脂蛋白B顯著增高，而LDL無顯著性增高。此結果與Sniderman報導類似，在報導的147例患者中，盡管LDL水平正常，但載脂蛋白B增高仍容易引起高血糖和高脂蛋白血癥[18]。LDL、VLDL和中間密度脂蛋白(inter‐mediate density lipoprotein,IDL)都含有載脂蛋白B，所以載脂蛋白B的濃度代表動脈粥樣硬化性脂蛋白顆粒的總和，對動脈粥樣硬化的預示作用優于甘油三脂和LDL[19]。載脂蛋白B的對靜脈血栓形成的作用機制可能與動脈粥樣硬化相類似。同時，載脂蛋白B也可能通過血小板的調節起作用，如M Shechter報導載脂蛋白B增高與血小板依賴性血栓相關[20]。

本研究報導側顱底手術后下肢靜脈血栓的危險因素：術前D-二聚體以及載脂蛋白B，兩者在血栓組中的濃度更高。其中，本研究首次提出載脂蛋白B對深靜脈血栓形成的影響作用，并且利用兩個因素聯合預測。盡管兩者均數都在正常范圍并且ROC曲線預測準確性一般，兩個因素聯合預測的效果也提高有限，但是建議術前仍要注意D-二聚體以及載脂蛋白B的化驗結果，對于兩者都偏高的患者：1、加強術前談話以及宣教，告知血栓風險以及術后注意觀察事項，讓陪護家屬一起留意是否有麻木、疼痛或腫脹等表現，患者臥床時，家屬輔助按摩及活動局部肢體；2、術后連續3天復查凝血及D-二聚體，針對性加強臨床觀察和增加定期復查，及時進行下肢靜脈超聲檢查。

側顱底手術后血栓的發生重在預防，未來的工作應該繼續收集數據、進一步擴大樣本量，研究危險因素對靜脈血栓的作用機制。