基于古代經典名方的中藥新產品研究進展

高樹葳，邱智東，趙 燕，高英鑫，徐 偉，賈艾玲，李思寧，董雪蓮*

（1.長春中醫藥大學，長春 130117；2.蘭州和盛堂制藥股份有限公司，蘭州 730000）

中藥經典名方是目前仍廣泛應用、臨床療效確切、具有明顯特色和優勢的清代及清代以前醫籍所記載的方劑，具有“臨床有療效、市場有需求、產業有前景”的特點。正因為其確切的療效、顯著的治療效果，才能使得我國中醫理論在封建色彩濃重的時代，得以發揮作用。古有歷史積累，今有世界探索，經典名方是中醫理論、方劑發展的核心支柱，進行經典名方開發有利于推動中醫藥的快速發展。

1 經典名方研究現狀

1.1 經典名方開發相關政策支持

2019 年，習近平總書記對中醫藥工作提出重要指示，中醫藥需“傳承精華，守正創新”，加快推進中醫藥現代化、產業化發展。為支持經典名方研究與開發，國家和相關部門先后出臺了系列鼓勵性政策和管理規定[1]，為經典名方產品的研發開展綠色通道，從而引導和促進其穩定快速發展。

表1 2008年—2019年國家出臺的相關法律法規

1.2 經典名方國內研究進展

近年來，經典名方在多個領域有所作為，如在婦科領域，對于月經不調[2]、更年期綜合征[3]和妊娠期間出現的問題均可調節治療[4]；兒科方面治療兒童抽動障礙、[5]小兒夢游癥等方面也都存在成功案例[6]；胃腸道疾病等也均具有成效[7]。2013年－2016年，我國有許多來自經典名方研制的藥品上市，如有五苓散研究成的五苓片及五苓膠囊，由白虎湯和麻杏石甘湯等制成的小兒肺熱咳喘口服液[8]，可見近些年來我國在經典名方開發的過程中還是取得了一些顯著成效，但品類競爭激烈、銷量有限等問題也同時存在。與此同時，各地的中醫藥大學也相繼對經典名方開展了探索。其中，南京、北京中醫藥大學都成立了經方學堂；廣州中醫藥大學的國際經方班更是成為了海外推廣經方的品牌[9]。此外一大批經方的研究學者涌現，也讓經典名方在我國發展有了更好地保障，相信在未來幾年里，我國經典名方開發項目會取得更好的成就。

1.3 經典名方在國際上研究進展

目前已有29個國家和地區承認中醫理論，其中近半數將中藥納入國家醫保，中醫藥國際化市場發展身份樂觀。且自2010年起，中國陸續有中成藥上市國際市場，其中包括以嶺藥業的通心絡膠囊，上海和黃藥業的膽寧片等。但與日本、韓國相比，在中成藥市場所占份額還很少。日本作為除中國外目前最大的中藥生產和消費國家，在其本土就有超過200家的漢方藥廠。日本津村漢方制藥獨占鰲頭，據統計，其在2017年市場規模已經達到了1123億日元。其與韓國對于中成藥的市場創收比我國要多得多[10]。所以作為中醫藥發源國家，發展以經典名方為指導的中醫藥事業迫在眉睫。

2 經典名方研究過程中存在的普遍問題

2.1 基于藥材本身

2.1.1 藥材基原的確定 中藥基原包括中藥的品種及其入藥的部位，《本草綱目》中寫到“古今藥物興廢不同”，在歷史漫長的沿革中，藥材的名稱變化、人工種植及產地分布等因素導致有的藥材基原已經改變。所以古方中提及到的藥材的基原是否古今一致，就需要我們查閱古籍進行考證。如胡蓉[11]、趙佳琛[12]等學者研究認為唐代及之前的記載中未提及枳殼，經考證，該時期的枳實與枳殼主流基原為枳屬枸橘trifoliate orange。枳殼在宋、明兩代來源于柑橘屬酸橙CitrusaurantiumL.和枸橘兩種植物，且明代時期認為酸橙的品質高于枸橘。而《中國藥典》（2015版）中規定枳殼為蕓香科酸橙及其培育變種的干燥未成熟果實?？梢娫跉v史發展過程中，我國古代醫者就發現了不同物種之間的差異較大，因而使用的藥材也不一樣。因此在現在研究中，不同時期的方劑中所記載的藥物需要進行嚴格的本草考證，以此來確定正確的藥方保證確切的療效。

2.1.2 藥材產地的變遷 以黃柏為例，如程銘恩等研究表明，我國黃檗植物有兩種一變種，川黃檗Phellodendron chinense主要分布在湖南、四川等地，其變種分布在浙江、廣東、廣西等地。而黃檗Phellodendron amurense主要分布在東北、華北地區。宋代、明清時期的黃檗一直四川為道地藥材[13]。而到了民國之后，關黃柏開始在市面流通，但仍以川黃柏為佳，現今《中國藥典》（2015版）將黃柏與關黃柏分別收錄[14]。調查顯示在《古代經典名方目錄（第一批）》中涉及到的方劑中，甘草、地黃、人參燈均不同程度上發生產地變遷[15]。故古方中涉及到的藥材是否能被現在常用的藥材所代替，是研究經典名方中的首要問題。

2.1.3 涉及保護動物與短缺動物藥的合理替代問題 《古代經典名方目錄制定的遴選范圍與遴選原則》中指出，經典名方的篩選應不涉及國家重點保護的野生動物藥材品種目錄的一級保護動物[16]。所以公布的《古代經典名方目錄（第一批）》中涉及的100個經典名方中均為植物藥方劑。但有許多經典名方含有稀有和資源匱乏藥材，故必須尋找替代品。雖然目前的經典名方目錄中尚未入選含有動物藥材的方劑，但未來研究工作中一旦出現表現良好且順應大環境的方劑，其中的動物藥材的使用也是值得研究和思考的方向。

2.2 處方劑量古今差異

歷史發展中出現了很多計量單位，如分、錢、兩、斤、升等，弄清每個階段的計量單位與現代的差異，找出他們之間的換算規律尤為重要[17]。之所以會出現古今用量不一致的問題，是因為古方中所記載的劑量均為炮制前的劑量，而不同的炮制方法對其質量的影響自然不同。徐立鵬等[18]實驗研究發現，將活水蛭置于瓦片上，用火焙干后，其質量損失約80%。除此之外，何麗清[19]對《傷寒論》和《金匱要略》的研究中，更是注意到了許多非數量計量單位。如大如掌、大如酸棗等擬量單位，方寸匕、錢匕等估量單位。隨后徐鳳凱等[20]于2017年對這些單位進行了細化，如一錢匕等于1 mL，三指搓為1.6 mL等。鑒于眾說紛紜的結論，應結合臨床情況找到其中更為確切的說法，并可參考各個年代流傳的著作，從其中進行類比分析。

2.3 飲片的選擇與炮制

中醫認為“凡入藥者必先炮”，藥物的炮制是中藥應用的重要環節。隨著歷史發展，飲片的炮制方法也在發生改變。以半夏為例[21]，就包括醋制、火制、姜制、藥汁制、熬制等諸多方法[22]。而《藥典》中僅收錄了半夏、法半夏、姜半夏、清半夏四種，其他的炮制方法正在消失。施錚等[23]研究中發現，來源于《金匱要略》的半夏厚樸湯中要求半夏反復湯洗或煎煮，與現行版《藥典》的炮制方法存在出入，認為反復湯洗不再適用于當代條件下對于經典名方的開發，而姜半夏與其炮制解毒原理相似，故建議可以在原方上使用姜半夏代替。由此可見，有些方劑中飲片的炮制方法與現行《藥典》中極為相似，即可以替代過去繁瑣、古老的炮制方法，而未被《藥典》收錄的則需要參照地方炮制規范[24]。

2.4 工藝研究

按照傳統制法，對經方制備工藝進行研究，以物質基準為參照，以指標性成分含量、指紋圖譜等為指標，開展一致性評價研究。針對產業化過程，建立提取、濃縮、干燥與成型工藝參數，實現傳統制法向現代生產工藝的轉化，形成與傳統制劑等效的經方標準顆粒。但在《古代經典名方目錄（第一批）》的一百首方劑中，涉及到的含有揮發油的藥材就有23種[25]。因為古代技術水平的局限并沒有對其進行單獨提取的相關記載，而當代技術水平飛速發展，如今已有水蒸氣蒸餾法、頂空—固相微萃?。℉SSPME技術）等多種提取方法[26]。所以對于含有揮發油的藥材在成方時是否需要單獨提取，也值得考究。

2.5 經典名方開發過程中對知識產權的保護問題

近年來，許多國家在我國經典名方的基礎上進行研究開發，并申請了相關專利[27]。2001年，日本一家公司向美國申請了治療潰瘍性結腸炎的專利，要求對以芍藥為活性成分的4個復方進行保護，并且獲得了授權[28]。日本把中醫的經方制成漢方藥，并申請了200多項中藥經典方的專利，其產品占領了世界80%的市場[29]?？梢娢覈芏嘟浀涿劫Y源被美國、日本等其他國家進行了搶注。為了我國傳統中醫智慧不再流失，以及對于國際市場的競爭，我國必須重視對于經典名方的產權保護。

3 經典名方開發的開發策略

經典名方的研究應從還原經典、重現經典、傳承經典、驗證經典、規范經典5 個維度，建立經方追溯與藥材資源評估、經方藥材炮制研究、經方對應實物研究、量值傳遞與物質基準研究、標準顆粒制備工藝研究5個體系，全面、系統、準確的考察經典名方藥材—飲片—對應實物—中間體—標準顆粒全過程的標準研究方法與關鍵屬性，提升經方標準顆粒自身質量與科技含量，為經方的研究和發展打下堅實的基礎。1）還原經典方面：項目闡明經方處方組成、藥材基原、藥用部位、劑量依據和炮制方法，解決古代醫籍考證的共性疑難問題。2）重現經典方面：項目以古籍記載的制備方法為依據，明確古法煎藥條件及器具，解決對應實物制備的相關問題。3）傳承經典方面：項目在古今制劑等效基礎上，基于藥性傳遞理論，研究設計經方炮制、提取、濃縮、干燥與成型工藝，解決傳統向現代轉化的關鍵技術問題。4）驗證經典方面：建立標準顆粒與傳統制劑等效性評價體系，解決古今制劑的質效一致性問題。5）規范經典方面：建立藥材－飲片－物質基準－制劑全過程的關鍵環節質量評價與控制。

4 小結

我國經典名方的開發正處于穩步提升階段，經典名方的開發有利于中成藥的發展，應建立以中醫理論為基礎、中藥經典名方為指導的中藥發展策略。因此，如何準確構建文獻考證追溯體系、制備與標準湯劑一致的對應實物、將古法制藥向現代生產合理轉化、建立質效一致性評價方法和全過程質量評價體系是經方研究亟待解決的關鍵問題。希望在以后的探索中，更加精益求精，經典名方的開發只是中醫文化復興的一步，希望中醫及中醫理論在不久的將來再創佳績。