HIV陰性漿母細胞性淋巴瘤2例臨床病理分析

王素芬，劉 萍，方 言，宋 紅，劉銀華

(1.皖南醫學院第一附屬醫院 弋磯山醫院 病理科，安徽 蕪湖 241001；2.廣德市人民醫院 病理科，安徽 廣德 242200)

漿母細胞性淋巴瘤(plasmablastic lymphoma,PBL)是一種高度惡性非霍奇金淋巴瘤，1997年Delecluse等[1]首先報道16例原發于口腔的高度惡性非霍奇金淋巴瘤，其中15例感染免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)，因此認為該病與HIV感染或多種原因所致免疫缺陷密切相關。隨后有研究陸續報道了多例HIV陰性病例，病變部位原發于胃腸道、皮膚、眼、小腸、腎臟、氣管等處[2-5]。WHO(2008，2016)將其歸為彌漫性大B細胞淋巴瘤的一種獨立亞型。本研究報道2例少見的HIV陰性的PBL，分析其臨床病理特征，以提高對該疾病的認識。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2例患者均為弋磯山醫院病理科2019年10～11月確診的外檢患者。例1，女性，71歲，腹部脹痛不適1月余。胃鏡檢查示：胃體大彎側見巨大菜花樣新生物，質硬，易出血(圖1)。腹部CT示胃體大彎側胃壁明顯不均勻增厚，最厚處達4.9 cm，增強后明顯不均勻強化，部分漿膜面毛糙，胃周見多發腫大淋巴結(圖2)。消化道腫瘤標志物均正常；HIV(-)；患者既往有乙肝病史。例2，女性，54歲，發現左頜下無痛性包塊3天。查體：左頜下可觸及一腫物，大小約2.2 cm×1.5 cm×1.0 cm，質韌，界清，活動度可，無壓痛。外院B超提示左頜下區低回聲占位。HIV(-)。

圖1 胃鏡示胃體大彎側巨大菜花樣新生物

圖2 腹部CT示胃體大彎側明顯不均勻增厚

1.2 方法 標本經10%中性福爾馬林固定脫水，石蠟包埋，制片后顯微鏡下觀察。免疫組化采用EnVision兩步法。所有試劑均購自北京中杉金橋公司。顯色原位雜交(chromogenic in situ hybridization,CISH)試劑盒購自北京中杉金橋公司，以細胞核出現棕黃色顆粒為陽性結果。熒光原位雜交(fluorescence in situ hybridization,FISH)、BCL2、BCL6及MYC雙色分離探針均購自廣州安必平公司。結果判讀：正常時顯示2個黃色信號；基因易位時顯示1個紅色與綠色融合信號，并可見1個紅色和綠色分離信號。

2 結果

2.1 肉眼觀察 例1，遠端胃大部切除標本，胃體及胃竇大彎側見一隆起型腫塊，大小為12.0 cm×8.0 cm×3.0 cm，切面灰白、實性、質中、魚肉狀。例2，左頜下腺腫物：2枚灰白結節，大小分別為3.3 cm×3.0 cm×2.0 cm、2.0 cm×1.8 cm×1.5 cm，切面灰白、實性、質中、包膜完整。

2.2 鏡檢 鏡下形態學特點相似，例1腫瘤組織彌漫性生長，從胃黏膜層彌漫浸潤至漿膜層，黏膜表面糜爛。例2淋巴結正常結構破壞，被彌漫一致的腫瘤細胞取代。2例腫瘤細胞體積均較大，圓形或不規則形，胞質豐富、嗜堿性，細胞核偏位，有一個顯著的中心核仁，可見核分裂象及星空現象(圖3)。

A.腫瘤組織彌漫浸潤性生長，浸潤胃壁全層；B.腫瘤細胞體積較大，可見星空現象；C.腫瘤細胞胞質豐富、嗜堿性，有一個顯著的中心核仁，可見核分裂象；D.淋巴結正常結構破壞，可見彌漫一致的腫瘤細胞；E.淋巴結內腫瘤細胞彌漫一致，體積較大，可見星空現象；F.腫瘤細胞呈漿母細胞樣，可見核分裂象。

2.3 免疫表型 瘤細胞EMA、CD43、CD38、CD138、MUM1均陽性；CK、CD20、CD3、ALK均陰性；例1，CD79α陰性；例2，CD79α陽性。c-myc腫瘤細胞陽性表達分別約60%、40%；Ki-67分別約70%、60%。

2.4 CISH檢測 2例患者EBER均(-)。

2.5 FISH檢測 例1檢出MYC基因易位(圖4)，例2未檢出MYC基因易位；2例均未檢出BCL2及BCL6基因易位。

圖4 MYC基因陽性細胞信號

3 討論

3.1 臨床特征及流行病學 80%的PBL與HIV感染有關，1/3左右HIV陰性PBL患者與器官移植、激素或免疫抑制劑治療所致的免疫缺陷有關[6]，EB病毒也被認為與PBL發生存在相關性[7]。本組中2例患者HIV(-)，腫瘤細胞EBER(-)，但例1患者有乙肝病史，肝炎本身或其治療過程中導致其免疫力降低最終引起疾病的發生發展還有待于進一步探討，例2患者免疫功能雖然完好，但老年人免疫功能衰減是否與HIV陰性的PBL發病相關也有待于收集總結大量病例進一步分析研究。此外，有少數報道人類皰疹病毒8(human herpesvirus 8,HHV8)與PBL存在相關性[8]，但其證據尚不明確。

3.2 病理特點 腫瘤細胞呈漿母細胞樣或免疫母細胞樣，可見核分裂象及星空現象。腫瘤細胞表達漿細胞標志物，絕大多數EBER陽性，HIV陰性者EBER陽性率稍低。雖然目前公認PBL患者Ki-67增殖指數高，但具體數值尚無定論，一般Ki-67>60%應引起重視。PBL常見的遺傳學特征是MYC基因易位[9]，本研究中1例檢出MYC基因易位。

3.3 鑒別診斷 首先需要鑒別的是漿母細胞性漿細胞瘤(plasmablastic plasmacytoma,PPCM)及間變性漿細胞瘤(anaplastic plasmacytoma,APCM)。三者組織形態及免疫表型均相似且相互交叉，因此鑒別三者還需要結合影像學和臨床特征進行綜合判斷。PBL患者多有HIV感染或免疫缺陷的病史，Ki-67增殖指數高(>60%)；后兩者臨床常表現為病理性骨折、高鈣血癥和貧血等，Ki-67增殖指數稍低(30%>～50%)[10]。PBL最重要的則是與“雙打擊”或“三打擊”B細胞淋巴瘤以及伴漿樣分化的侵襲性B細胞淋巴瘤如ALK陽性大B細胞淋巴瘤(ALK+ large B cell lymphoma,ALK+LBCL)鑒別。ALK+LBCL常發生于兒童及中青年淋巴結，ALK陽性[11]?！半p打擊”淋巴瘤是指MYC和BCL2或BCL6基因易位的B細胞淋巴瘤，三者均易位稱之為“三打擊”淋巴瘤，CD20陽性。本組2例患者CD20均陰性；例1檢出MYC基因易位，例2未檢出；2例患者均未檢出BCL2及BCL6基因易位。此外，PBL需要與多種疾病鑒別，如差分化癌、惡性黑色素瘤、肉瘤等，通過病史及免疫組化均容易鑒別。

3.4 治療及預后 B細胞腫瘤出現漿母細胞特征提示其預后不良。PBL目前尚無統一標準的推薦治療方案，臨床多采用CHOP方案化療，但PBL對藥物敏感性差，其復發率及病死率較高，因此預后極差，生存時間僅1～16個月。HIV陽性的PBL患者的治療方案還包括抗病毒治療，抗病毒治療可能使HIV陽性患者的免疫監視功能恢復從而更有效地發揮抗腫瘤功能，因此HIV陽性患者的預后更好，生存時間更長。而HIV陰性的PBL更容易發生于老年人及免疫抑制群體，因此強烈的化療方案與CHOP方案相比，在總體生存率上并無明顯差別，其治療還面臨很大挑戰[12]。本組中2例患者均為近期確診，目前病情均平穩，尚在繼續隨訪中?？傊?，HIV陰性的PBL罕見，其侵襲性高，進展快，暫無針對性治療方案，預后極差，其治療方案還有待于多中心性協作擴大樣本量進一步研究。