基于數據挖掘的IgA 腎病中醫證候及用藥規律研究

陳虹彤，龔彩弟，熊 沖，鐘 建，王梓霞，陳 萍

（1.廣西中醫藥大學研究生學院，廣西 南寧530001；2.廣西中醫藥大學第一附屬醫院，廣西 南寧530023）

IgA 腎?。↖gAN）是我國最常見的原發性腎小球疾病，1968 年由Berger 和Hinglais 最先報道，又稱為Berger ?。?］。因其免疫病理可見IgA 為主的免疫復合物沉積在腎小球系膜區而得此病名。在我國約有20%～45.26%的原發性腎小球疾病被診斷為IgAN，是導致終末期腎病的主要病因［2］。中醫治療IgAN 在提高機體抗病能力，改善癥狀，減輕血尿、蛋白尿，改善腎功能等方面有優勢［3］。本研究旨在通過數據挖掘技術分析IgAN 的中醫證候及用藥規律，以期為中醫臨床辨證論治IgAN 提供客觀理論依據及為臨床遣方用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料收集

1.1.1 文獻來源 檢索中國生物醫學文獻數據庫、中國知網（CNKI）、萬方數據庫、重慶維普數據庫，關于IgAN 中醫證候及中醫或中西醫治療的臨床研究文獻，檢索期限為2000 年1 月～2019 年9 月。使用EndNote X7 軟件管理所有檢索獲得的文獻，去除重復文獻后，嚴格按照納入和排除標準篩取符合標準的臨床研究文獻。

1.1.2 文獻納入標準 （1）研究對象需滿足IgAN診斷標準［4‐6］；（2）研究對象以年齡>18 歲為主；（3）有明確的IgAN 中醫證候分型名稱和方藥組成，且療效明確。

1.1.3 文獻排除標準 （1）關于繼發性IgAN 的文獻；（2）研究對象以年齡<18 歲為主的文獻；（3）無中醫證候分型且無完整方藥組成的文獻；（4）干預措施為中成藥等非中藥湯劑（中藥免煎顆粒除外）。（5）動物實驗、綜述、Meta 分析、理論探討、會議摘要、個人經驗、單味藥或個案類報道；（6）重復發表的文獻。

1.1.4 對證候名稱進行規范 根據《中醫診斷學》（第十版）［7］、《中醫癥候鑒別診斷學》（第二版）［8］規范納入的證候名稱，如瘀血內阻、瘀血阻絡、瘀血阻滯，統稱為血瘀證。

1.1.5 對中藥名稱進行規范 參照《中藥學》（第十版）［9］、《中華人民共和國藥典》（2015 年版·一部）［10］規范文獻中涉及的中藥名稱。如萸肉、山萸肉規范為山茱萸，淮山、懷山藥規范為山藥；對炮制方法不一致、功效相似的中藥進行規范，如生、熟附子規范為附子；炮制后藥性及功效均改變的，如生地黃、熟地黃等則分別錄入。

1.2 數據庫的建立

采用Microsoft Office Excel 2007 軟件對所有經過規范的證候、中藥歸類錄入建立數據庫。采用1人重復錄入法，且所有數據最終由兩名研究者參考原文獨立核對并及時校正，確保數據的準確性。

1.3 統計學處理

應用SPSS Statistics 23.0 軟件對IgAN 的證候、中藥進行頻數分析，篩選出常見證候及常用中藥。對常用中藥進行因子分析、聚類分析，客觀分析核心中藥組合，挖掘出常用中藥間的配伍規律。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

共檢索出2 283 篇相關文獻，嚴格按照納入、排除標準，最終篩選出符合標準的文獻共292 篇，納入文獻中包含研究對象12 832 人。

2.2 IgA 腎病的證候及中藥分布特征

2.2.1 證候分布特征 292 篇文獻中涉及證候28種，共696 頻次，其中虛證9 種（共353 頻次），實證13種（共287 頻次），虛實夾雜證6 種（共57 頻次）。其中，根據黃金分割法，發現虛證以氣陰兩虛證、脾腎氣虛證、肝腎陰虛證、脾腎陽虛證多見，共出現312頻次，占虛證的88.39%（>61.8%）；實證以血瘀證、濕熱證、風熱上擾證多見，共出現228 頻次，占實證的79.44%（>61.8%）；虛實夾雜證以陰虛內熱證、陰虛火旺證、氣虛血瘀證多見，共出現49 頻次，占虛實夾雜證的85.96%（>61.8%）。見表1。

表1 IgAN 常見中醫證候統計表Tab 1 Common TCM syndromes of IgAN

2.2.2 中藥分布特征 納入文獻中共使用479 張中藥處方，使用中藥共254 種，總頻次4 315 次。根據藥物出現頻次由大到小排列，以頻次≥40 次的中藥作為常用中藥共35 種，累積出現頻次2 672 次，占總頻次的64.85%（>61.8%），見表2。

表2 IgAN 常用中藥統計表Tab 2 Common Chinese medicines for IgAN treatment

2.2.3 中藥類別分析 根據《中藥學》（第十版）［9］對254 味中藥進行歸類，發現所有中藥分屬于16 個類別，繪制中藥類別頻率分布餅狀圖，結果顯示，用于治療IgAN 的中藥類別以補虛藥、清熱藥、止血藥、活血化瘀藥、利水滲濕藥、收澀藥、解表藥為主，共3 959 頻次，占總頻次的91.75%；其中又以補虛藥使用最多，占33.30%。見圖1。

圖1 中藥類別頻率分布圖Fig 1 Frequency distribution diagram of Chinese medicine categories

2.3 常用中藥因子分析

對頻次≥40 次的前35 味中藥進行因子分析，采用KMO 統計量和Bartlett 球形檢驗發現，本組數據KMO 統計量為0.685，Bartlett 球形檢驗顯著性（P<0.05），可進行因子分析，見表3。最終提取出公因子11 個，利用相關系數矩陣，經最大方差法正交旋轉，載荷系數絕對值>0.5 的所有因子的變量，運用中醫理論進行歸納分析，把11 個主因子所包含的變量歸為一組，見表4。

表3 KMO 檢驗和Bartlett 球形檢驗Tab 3 KMO and Bartlett’s test of sphericity

表4 常用中藥的公因子分布表Tab 4 Common factor distribution table of commonly used Chinese medicines

2.4 常見中藥聚類分析

對以上因子分析結果中的11 個公因子進行系統聚類，得出聚類組合的樹狀圖，見圖2。根據樹狀圖，結合中醫理論，認為聚六類比較符合臨床實際意義，即C1 組：白茅根、仙鶴草、三七、女貞子、旱蓮草，熟地；C2 組：當歸、川芎、桃仁、甘草；C3 組：金櫻子、芡實、丹參；C4 組：山藥、山茱萸、茯苓、澤瀉、牡丹皮、白術；C5：蒲黃、小薊；C6 組：金銀花、連翹、黃芩、赤芍。

3 討論

IgAN 是我國最常見的原發性腎小球疾病，約有30%～40%的患者會在10～20 年內進展至終末期腎?。?1］。中醫學在治療IgAN 有其獨特的療效，但目前已開展的關于中醫藥治療IgAN 的研究相對缺乏系統性和規律性。本研究通過數據挖掘分析總結了近20 年關于IgAN 的常見中醫證候及用藥規律。

本研究結果表明，IgAN 的證候規律以氣陰兩虛證最多見，其次為脾腎氣虛證、肝腎陰虛證、脾腎陽虛證，血瘀證、濕熱證、風熱上擾證常兼夾出現。其中氣陰兩虛證為最常見證候與其中醫發病機理有關。IgAN 常由外感風熱毒邪，上犯咽喉諸竅，通過足少陰腎經，累及腎臟發為本??；風熱之邪外襲，風邪善行數變，熱邪易耗傷陰津；熱傷血絡，使血溢脈外，而血能載氣，故氣隨血失；氣陰耗傷，日久致氣陰兩虛。陳香美等［12］曾開展的一項關于IgAN 患者中醫證候的調查研究，結果表明氣陰兩虛證為常見證候，脾腎陽虛證少見；濕熱和血瘀證常兼夾其中。本研究總結近20 年發表的研究文獻發現，氣陰兩虛證仍為IgAN 最常見的證候，脾腎氣虛次之，肝脾腎陰陽虧虛也不容忽視，兼夾標證主要以血瘀、濕熱、外感風熱等為主，本虛與標實常相互為患，形成本虛標實之證。

通過對中藥進行頻數統計發現254 味中藥共涉及16 個類別，以補虛藥最常用，其次為清熱藥、止血藥、活血化瘀藥、利水滲濕藥、收澀藥、解表藥。使用頻次較高的藥味中黃芪、山藥、白術補肺脾之氣，女貞子、旱蓮草滋補肝腎之陰，山茱萸補益肝腎，均為補虛藥；茯苓為利水滲濕藥；白茅根、生地為清熱涼血藥。由此可見，臨床上常用補虛藥中又以滋補腎、脾、肝、肺四臟氣陰兩虛之候為重，與IgAN 以氣陰兩虛證為主的證候特點相符。以上常用中藥中黃芪的使用頻率最高，頻次為216 次，即納入文獻約74%使用了黃芪。研究表明黃芪對IgAN、腎病綜合征、糖尿病腎病等慢性腎臟病有明顯的療效，具有改善腎功能、血流動力、抗過氧化、改善血小板功能等作用［13］。另有實驗研究表明黃芪有效組分可不同程度抑制大鼠腎小球系膜細胞血小板源性生長因子‐BB 表達，從而改善腎小球系膜的增生性硬化，為證明黃芪在治療伴有系膜增生的腎小球疾病奠定基礎［14］。

通過對常用中藥進行因子分析，提取出11 個公因子，再對公因子進行系統聚類分析，得到較有意義的6 類中藥配伍組合，以中醫理論為基礎，分析以上6 組中藥配伍組合：C1 組方中白茅根為涼血止血藥，茜草為化瘀止血藥，仙鶴草為收斂止血藥；說明臨床上治療IgAN 應該注意予止血藥隨癥加減。女貞子、旱蓮草為補陰藥，構成“二至丸”組方，具有補益肝腎，滋陰止血的功效；熟地為補血藥，亦能滋腎陰；臨床上可用于治療肝腎陰虛的病癥。C2 組方中川芎、桃仁均能活血化瘀，配伍當歸補血活血，使祛瘀不傷正；甘草調和諸藥；全方配伍合用能補血活血化瘀，可用于IgAN 兼血瘀患者的配伍選方。C3組方中金櫻子、芡實均屬于固精縮尿藥，金櫻子、芡實配伍組成“水陸二仙丹”，出自《洪氏集驗方》，用于治療腎虛而致的男子遺精、女子帶下諸癥；丹參活血化瘀；合用于治療IgAN 尿蛋白較多的患者。C4 組方中山藥補肺脾腎三臟，山茱萸補益肝腎，茯苓、澤瀉利水滲濕，牡丹皮清熱涼血活血；相似方為“六味地黃丸”，可用于IgAN 腎陰虛火旺證的治療。

《醫宗金鑒》刪補名醫方論二卷［15］中提到六味地黃丸能“壯水制火”在治療腎病方面有其獨特的療效；加用白術益氣健脾，能用于氣陰兩虛之候。C5 組方中蒲黃、小薊均屬于止血藥，有涼血、止血散瘀之效，可用于治療濕熱型尿血，相似方為《玉機微義》小薊飲子。C6 組方中金銀花、連翹、黃芩、赤芍均屬于清熱藥，金銀花與連翹合用能疏散風熱、清熱解毒；黃芩清熱燥濕、瀉火解毒；赤芍清熱涼血；全方具有疏風清熱之效，可用于IgAN 風熱上擾證。

本研究在一定程度上客觀分析了IgAN 常見中醫證候及用藥規律，為臨床治療IgAN 提供一定的參考；但尚不能完全反映IgAN 中醫證候及用藥特點。數據挖掘對數據的要求較高，仍需進行更多高質量的臨床研究，為挖掘出更有意義的規律提供數據基礎。