COPD合并肺間質纖維化與血清TGF-β1、IL-6、TNF-α水平的相關性

廖 平，孫 莉，張艷秋，李明惠，張曉煒，楊曉蘭

(成都市第三人民醫院，四川 成都 610014)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmo- nary disease，COPD)隨病情進展可發生肺間質纖維化(pulmonary fibrosis，PF)，有學者[1]提出，PF是COPD發展的病理結局，繼發PF患者肺功能及預后受到嚴重影響，故盡早發現與及時治療PF是改善患者預后的關鍵.目前，COPD繼發PF的發病機制尚未闡明，但學術界普遍認為，反復氣道慢性炎癥及免疫復合物在肺間質沉積為PF的主要病因，吸煙、環境因素也對PF的發生有促進作用[2].白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)為臨床上判斷患者炎癥水平的相關因子，在判斷COPD病情進展中發揮重要作用[3].轉化生長因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)在氣道重塑中可增強纖維細胞活性，抑制纖維蛋白原降解，并促進細胞外基質大量沉積，加速纖維化進程[4].基于此，本研究觀察血清TGF-β1、IL-6、TNF-α水平在COPD合并PF患者治療前后的變化情況及與臨床特征、臨床療效等的相關性，分析上述血清指標在判斷COPD合并PF病情進展中的應用價值.

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2018年3月—2019年10月于成都市第三人民醫院124例COPD合并PF患者臨床資料(COPD合并PF組)，并納入同期入院治療的34例穩定期COPD患者為對照組.COPD合并PF組男69例，女55例；年齡42～71歲，平均(53.28±10.36)歲；體質量指數19～27 kg/m2，平均(23.22±2.16)kg/m2；病程4～40 a，平均(19.15±4.39)a；吸煙史64例.對照組男19例，女15例；年齡41～70歲，平均(54.12±10.05)歲；體質量指數18～27 kg/m2，平均(23.04±2.28)kg/m2；病程4～38 a，平均(18.93±4.22)a；吸煙史16例.兩組患者一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性.

納入標準：COPD符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)》[5]診斷標準；肺部可聞及Velcro音或見杵狀指(趾)，肺功能檢測表現為混合性通氣功能障礙，HRCT顯示肺氣腫及肺纖維化雙重改變；年齡>18歲；臨床資料完整.

排除標準：合并支氣管哮喘、支氣管擴張、氣胸等其他肺部疾??；伴免疫結締組織疾??；合并冠心病、嚴重肝腎功能障礙或惡性腫瘤；工業粉塵接觸史等職業或環境因素所致PF；特發性PF家族史.

1.2 方 法

1.3 統計學分析

2 結 果

2.1 各組HRCT肺纖維化評分、肺氣腫評分及入院后血清TGF-β1、IL-6、TNF-α水平

各組HRCT肺纖維化評分及入院后血清TGF-β1、IL-6、TNF-α水平比較，均為對照組<Ⅰ級組<Ⅱ級組<Ⅲ級組<Ⅳ級組(P<0.05)；Ⅰ級組與Ⅱ級組HRCT肺氣腫評分比較差異無統計學意義(P>0.05)，但均高于對照組(P<0.05)；Ⅲ級組HRCT肺氣腫評分高于對照組、Ⅰ級組與Ⅱ級組(P<0.05)，Ⅳ級組HRCT肺氣腫評分則高于對照組、Ⅰ級組、Ⅱ級組與Ⅲ級組(P<0.05).見表1.

表1 各組HRCT肺纖維化評分、肺氣腫評分及入院后血清TGF-β1、IL-6、TNF-α水平Tab.1 HRCT pulmonary fibrosis score，emphysema score and serum TGF-β1，IL-6 and TNF-α levels after admission in each group

2.2 血清TGF-β1、IL-6、TNF-α水平與GOLD分級、HRCT肺纖維化評分及肺氣腫評分的相關性分析

經Spearman秩相關系數及Pearson相關性分析，發現COPD合并PF患者入院后血清TGF-β1、IL-6、TNF-α水平與GOLD分級、HRCT肺纖維化評分均呈顯著正相關(P<0.05)，而與HRCT肺氣腫評分無明顯相關性(P>0.05).見表2.

表2 患者血清TGF-β1、IL-6、TNF-α水平與GOLD分級、HRCT肺纖維化評分及肺氣腫評分的相關性分析Tab.2 Correlation analysis of serum TGF-β1，IL-6，TNF-α levels and GOLD classification，HRCT pulmonary fibrosis score and emphysema score in patients

2.3 COPD合并PF患者治療前后血清TGF-β1、IL-6、TNF-α水平變化情況

治療后3個月時，COPD合并PF患者血清TGF-β1、IL-6、TNF-α水平均較治療前顯著降低(P<0.05).見表3.

表3 治療前后血清TGF-β1、IL-6、TNF-α水平變化Tab.3 Changes of serum TGF-β1，IL-6 and TNF-α levels before and after treatment

2.4 不同臨床療效者治療后血清TGF-β1、IL-6、TNF-α水平

各組治療后血清TGF-β1、IL-6、TNF-α水平比較為顯效組<有效組<無效組(P<0.05).見表4.

表4 不同臨床療效者治療后血清TGF-β1、IL-6、TNF-α水平Tab.4 Serum TGF-β1，IL-6 and TNF-α levels after treatment in patients with different clinical efficacies

2.5 臨床療效與治療后血清TGF-β1、IL-6、TNF-α水平的相關性分析

經Pearson相關性分析，發現臨床療效與治療后血清TGF-β1、IL-6、TNF-α水平呈顯著負相關(r=-0.442、-0.389、-0.357，P<0.05).

3 討 論

既往研究[11]認為，COPD與PF分別為阻塞性肺疾病及限制性肺疾病，兩者相互獨立，不能共存.近年的研究[12]發現，COPD病情進展存在兩種損傷機制，一種能導致彈性纖維破壞，形成肺氣腫；另一種引起細胞外基質沉積，形成PF.有研究[13]發現：COPD后期PF病理改變逐漸取代肺氣腫，成為COPD的最終病理結局.因此，積極監測PF進展狀態，予以針對性的干預措施，是COPD診療的重要步驟.目前，臨床對于PF的診斷觀察主要依據影像學檢查及肺功能檢測等手段，其可重復性及簡便性不及血清學檢查[14].是否能通過觀察血清學指標變化情況判斷COPD患者PF狀況，相關研究較少.對此，本研究主要探討血清TGF-β1、IL-6、TNF-α水平在COPD合并PF中的變化情況，以分析其應用價值.

本研究中，COPD合并PF患者血清TGF-β1水平隨GOLD分級的升高而升高，且與GOLD分級、HRCT肺纖維化評分均呈顯著正相關，提示血清TGF-β1水平能反映肺纖維化程度，輔助臨床判斷病情.TGF-β1由巨噬細胞、內皮細胞等產生，可經自分泌、旁分泌途徑調控細胞生長及細胞外基質沉積，為主要致纖維化因子之一[15].炎癥損傷釋放的纖溶酶、組織蛋白酶可刺激氣道及肺泡上皮細胞TGF-β1的激活，使TGF-β1表達上調，而加重氣道肺纖維化，因此，TGF-β1含量可隨肺纖維化程度的升高而升高[16].另外，COPD合并PF患者血清IL-6、TNF-α水平也隨GOLD分級的升高而升高，與GOLD分級、HRCT肺纖維化評分均呈顯著正相關，提示血清IL-6、TNF-α水平隨患者肺纖維化程度加深而升高.IL-6、TNF-α均為炎癥相關因子，IL-6由單核巨噬細胞及T細胞產生，可促進中性粒細胞聚集于炎性反應部位，釋放蛋白酶及氧自由基，加劇肺間質水腫[17].TNF-α則為炎癥級聯反應的調節因子，還能增加中性粒細胞及嗜酸性粒細胞功能，對周圍細胞具有毒性作用.近年的研究[18]還發現：TNF-α可參與肺間質膠原沉積過程，在PF發生發展中發揮調節作用.因此，IL-6、TNF-α均參與PF的發生發展，可反映COPD患者肺纖維化程度.然而，血清TGF-β1、IL-6、TNF-α水平與HRCT肺氣腫評分無明顯相關性.考慮該結果與肺氣腫為呼吸性細支氣管遠端永久性擴張伴肺泡壁破壞且無明顯纖維化有關，在肺氣腫與肺纖維化同時存在時，利用影像學、肺功能檢測等方法評估肺氣腫可能并不準確.

有研究[19]結果顯示：COPD合并PF患者經常規對癥治療后，血清TGF-β1、IL-6、TNF-α水平均顯著降低，這也說明，COPD合并PF患者經積極治療，炎癥反應可以得到控制.本研究中，臨床療效與治療后血清TGF-β1、IL-6、TNF-α水平呈顯著負相關，提示血清TGF-β1、IL-6、TNF-α水平不僅與COPD合并PF患者肺纖維化程度相關，而且還隨病情變化而變化，輔助臨床判斷治療效果.因此，在COPD合并PF患者治療期間可積極監測血清TGF-β1、IL-6、TNF-α水平，觀察其變化情況，快速、簡便地評估病情進程，及時調整治療方案，改善患者預后.

綜上，血清TGF-β1、IL-6、TNF-α水平能評估COPD合并PF患者肺纖維化程度，并隨病情變化而改變，可為臨床診療提供依據.