重復經顱磁刺激聯合強化認知鍛煉對卒中后抑郁癥伴認知功能障礙患者HPA軸的影響

胡國娣　　胡希文　　向梅　　王林利

[關鍵詞] 卒中后抑郁癥;認知功能障礙;重復經顱磁刺激;強化認知鍛煉;下丘腦-垂體-腎上腺素軸

[中圖分類號] R743? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）14-0099-04

Impacts of repetitive transcranial magnetic stimulation combined with intensive cognitive exercise on HPA axis in patients with post-stroke depression and cognitive dysfunction

HU Guodi? ?HU Xiwen? ?XIANG Mei? ?WANG Linli

Department of Geriatrics， Hangzhou Seventh People′s Hospital， Hangzhou? ?310013， China

[Abstract] Objective To investigate the impacts of repetitive transcranial magnetic stimulation（rTMS） combined with intensive cognitive exercise on hypothalamic-pituitary-adrenaline（HPA） axis in patients with post-stroke depression （PSD） and cognitive dysfunction. Methods A total of 84 PSD patients with cognitive dysfunction from January 2017 to September 2019 were selected and randomly divided into the combined groupand the control group， with 42 cases in each group. Both groups were given basic treatments such as controlling blood lipid， blood glucose and blood pressure，nourishing cerebral cells and improving cerebral microcirculation. On this basis，the control group was given intensive cognitive exercise，and the combined group was given rTMS treatment on the basis of the control group. Both groups were treated for 8 weeks. The changes of HPA axis function before and after treatment were observed， and the neurological， depressive symptoms and cognitive function were evaluated. Results After 8 weeks of treatment， serum CRH， ACTH and Co were significantly decreased in both groups （P<0.05 or P<0.01）， and the change was more obvious in the combined group（P<0.05）. At the same time， CSS scores and HAMD scores were significantly decreased， while MoCA score was significantly increased （P<0.05 or P<0.01）， and the change value of the combined group was more obvious （P<0.05）. Conclusion RTMS combined with intensive cognitive exercise can accelerate the recovery of neural function， relieve depression symptoms and improve cognitive function in PSD patients with cognitive dysfunction， and its mechanism is closely related to inhibiting CRH， ACTH and Cor secretion and correcting disordered HPA axis function.

[Key words] Poststroke depression; Cognitive dysfunction; Repetitive transcranial magnetic stimulation; Intensive cognitive exercise; Hypothalamic-pituitary-adrenaline axis

卒中后抑郁癥（Post-stroke depression，PSD）是卒中后常見的多發的精神合并癥，約占卒中患者1/3，大部分患者伴隨著認知及記憶能力下降[1]。有研究證實，PSD伴認知功能障礙的發病機制與下丘腦-垂體-腎上腺素（HPA）軸功能失調存在一定的關系[2]。強化認知鍛煉是一種對獲得性腦損傷引起認知障礙而采取的干預措施，近年來用于PSD伴認知功能障礙具有一定的效果[3-4]。重復經顱磁刺激（Repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是一種非侵襲性的顱腦刺激技術，已有研究證實對因腦損傷而致認知功能障礙有很好的效果，但其聯合強化認知鍛煉對HPA軸功能及認知功能的影響國內報道較少[5-6]。本研究觀察rTMS聯合強化認知鍛煉對PSD伴認知功能障礙患者HPA軸的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月至2019年9月我院老年科就診治療的PSD伴認知功能障礙患者84例。納入標準[7]：①符合《全國第四屆腦血管疾病學術會議》制定的腦卒中相關診斷標準[8]者;②符合《中國精神障礙分類與診斷標準》中抑郁癥標準[9]，且漢密爾頓抑郁量表評分≥18分者;③蒙特利爾認知評估量表（MOCA）<22分者。排除標準[10]：①以往有神經、精神及代謝性疾病史者;②其他原因引起認知功能下降者。采用隨機數字表法分為聯合組和對照組，每組各42例。兩組性別、年齡、病程及MOCA評分基線資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2方法

兩組均予控制血脂、血糖和血壓、營養腦細胞及改善腦部微循環等基礎治療。對照組在此基礎上予強化認知鍛煉，具體方法如下：①注意力訓練：采用猜測游戲、從電話本中找出號碼等方法進行注意力訓練;②記憶訓練：采用聯想法、編故事法、方位法、分段法等記憶技巧強化近期記憶訓練;③計算能力訓練：通過模擬商場買東西類似的加減運算訓練計算能力;④視覺空間識別能力：通過反復辨別常見物品的形狀、顏色等訓練空間識別能力。聯合組在對照組基礎上予rTMS治療，采用rTMS 儀器（英國Magstim公司，Magstim Rapid 2）治療，選用 10 Hz、90%運動閾值進行刺激，治療時將rTMS線圈中心置于左前額葉背外側并與頭皮相切，每天20個序列，刺激4 s/次，1次/d，5 d/周。兩組治療均為8周。

1.3 觀察指標及評價標準

觀察兩組治療前后HPA軸功能指標的變化，并評估神經、抑郁癥狀和認知功能情況。

1.3.1 HPA軸功能指標測量? 采用皮質醇（Cortisol，Cor）、促腎上腺皮質激素（Adrenorticotrophin hormons，ACTH）和促腎上腺皮質激素釋放激素（Corticotropin releasing hormone，CRH）這3個指標判斷HPA軸功能。晨8：00抽取空腹靜脈血5～10 mL，低溫離心取血清，凍存于-70℃冰箱，使用深圳晶美生物公司的試劑盒，并采用放射免疫法測量。

1.3.2 神經、抑郁癥狀及認知功能評估? 分別采用神經功能缺損程度（CSS）評分、漢密爾頓抑郁量表（HAMD）和MOCA量表評估神經、抑郁癥狀及認知功能[11-12]。①CSS評分總分為45分，分數越高表明神經功能受損越重;②HAMD評分，正常：<8分，輕度：8～17分，中度：18～24分，重度：≥25分，分數越高表明抑郁越重;③MOCA量表包括注意與集中、執行功能、記憶、語言、視結構技能、抽象思維、計算和定向力8個維度，總分為30分，分數越高表明認知障礙越輕。

1.4統計學方法

采用SPSS 20.0統計學軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗，計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組血清CRH、ACTH和Cor指標比較

治療前兩組血清CRH、ACTH和Cor比較，差異無統計學意義（P>0.05）;治療8周后，兩組上述指標較治療前顯著下降，差異有統計學意義（P<0.05或P<0.01），且聯合組下降值較對照組更顯著，差異有統計學意義（P<0.05）。

2.2 兩組CSS、HAMD和MoCA評分比較

治療前兩組CSS、HAMD和MoCA評分比較，差異無統計學意義（P>0.05）;治療8周后，兩組CSS評分和HAMD評分較治療前顯著下降，MoCA評分較治療前顯著上升，差異有統計學意義（P<0.05或P<0.01），且聯合組變化值較對照組更顯著，差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

3 討論

認知功能障礙是PSD較常見的并發癥之一，其病因及發病機制目前尚未完全闡明，其中HPA軸功能異常在其發病中起著極其重要作用[13]。HPA軸中的下丘腦是神經內分泌的高級中樞，分泌的釋放因子或抑制因子作用于腺垂體，后者分泌的激素再作用于周圍靶器官，三者連成具有重要調節功能的神經內分泌軸。HPA軸主要維持內穩態和應激反應的應答。CRH是機體調節應激反應的關鍵因子，在應激狀態下可激活HPA軸使其功能亢進釋放大量激素以適應應激狀況，減輕認知功能區即海馬區神經細胞及神經元的受損[14]。研究發現，在慢性抑郁狀況時，HPA軸持續激活，Cor、ACTH和CRH大量分泌，抑制海馬區糖皮質激素受體形成負反饋作用，進一步激活HPA軸形成惡性循環[15]。因此，調節HPA軸功能異常是治療PSD伴認知功能障礙的關鍵所在。

強化認知鍛煉通過注意力、思維、視覺和記憶等多個方面對患者視覺、聽覺、觸覺等刺激，可誘發與運動、學習、記憶等相關功能區發生可塑性變化，使受損的神經細胞發出軸突再生、樹突“發芽[16];還能刺激活化的中樞神經系統，促進大腦皮質功能的重組，加速大腦的側支循環建立，有利于病灶周圍腦組織功能代償，提高大腦神經的可塑性;同時運動可增加大腦的血流量，啟用閑置神經網絡或形成新的神經通路，防止或延緩大腦組織的老化萎縮，減輕認知功能受損[17]。rTMS是一種非侵入性的、新的電生理技術，調節大腦皮質興奮性及記憶和學習相關腦區功能，提高患者記憶[18-19];促進突觸調整和重塑，建立新的神經末梢突觸，修復受損的神經缺損，影響多種神經遞質傳遞，重建大腦半球網絡平衡[20-22];還能改善腦組織局部血流，加快腦部微循環，改善中樞細胞的代謝過程[23-25]。本研究結果顯示，治療8周后，兩組CRH、ACTH及Cor指標較治療前顯著下降，差異有統計學意義（P<0.05或P<0.01），且聯合組下降值較對照組更顯著，差異有統計學意義（P<0.05），提示rTMS聯合強化認知鍛煉用于PSD伴認知功能障礙患者更能降低血清CRH、ACTH及Cor水平，調節HPA軸功能紊亂。本研究結果顯示，治療8周后，兩組CSS評分和HAMD評分較治療前顯著下降，MoCA評分較治療前顯著上升，差異有統計學意義（P<0.05或P<0.01），且聯合組變化值較對照組更顯著，差異有統計學意義（P<0.05），提示rTMS聯合強化認知鍛煉用于PSD伴認知功能障礙患者能加快神經功能的恢復，改善抑郁癥狀和認知功能。推測認為rTMS聯合強化認知鍛煉可能通過調節PSD伴認知功能障礙患者HPA軸功能紊亂，使長期亢進HPA軸功能下調，減輕海馬功能區腦細胞受損，降低血清CRH、ACTH及Cor指標，從而改善抑郁癥狀及認知功能。

綜上所述，rTMS聯合強化認知鍛煉用于PSD伴認知功能障礙患者能加快神經功能的恢復，減輕抑郁癥狀和提高認知功能，其機制與抑制CRH、ACTH和Cor分泌，使紊亂HPA軸功能得到糾正密切相關。且rTMS和強化認知鍛煉均操作簡單、安全，易于患者接受。

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（收稿日期：2020-04-13）