固定式左炔諾孕酮宮內緩釋系統用于曾有本系統下移或脫落患者的臨床觀察

楊虹 蘭瑞紅 王麗 宋杰 黃騰敏 龔護民

海南醫學院附屬海南省人民醫院1婦產科，2超聲科（?？?70311）

子宮腺肌病是婦產科的常見疾病，以痛經和月經過多、及子宮增大等為主要表現，嚴重影響患者的生存質量，目前臨床治療方法包括藥物治療、手術治療、宮腔放置左炔諾孕酮宮內緩釋系統（LNG-IUS）。藥物治療停藥后即癥狀復發且副作用大。高能聚焦超聲刀HIFU 僅針對子宮腺肌瘤；子宮動脈栓塞（UAE）存在卵巢早衰、遠期復發等問題；子宮內膜消融術及子宮切除對于有生育需求者難以接受。宮腔放置LNG-IUS 可以顯著改善子宮腺肌病痛經及月經過多癥狀。其優點是放置方便作用可逆（取出IUS 后即刻回復生育能力）費用低，子宮內局部高藥物濃度而血藥濃度低；最大的缺點是容易下移或脫落，下移或脫落率少則9.1%（12 個月累積脫落率）［1］，大子宮腺肌癥多則37.5%［2］。2020年中國LNG-IUS 使用共識［3］提出大子宮腺肌癥患者（大子宮腺肌癥定義為：子宮體積＞孕8 周或者宮腔深度，＞10 cm）放置LNG-IUS 之前注射GnRH-a 3 ～6 次可減少下移或脫落率，張冬雅等［4］學者聯合GnRH-a+LNG-IUS 取得滿意效果，但李雷等［5］、ZHANG 等［6］研究對此類型患者應用GnRH-a 后再放置LNG-IUS 下移或脫落率仍然到13.9%、14.3%。LNG-IUS 累積高脫落率目前無法解決。只有將LNG-IUS 改良才能克服其自身設計缺陷，降低脫落率。本研究將LNG-IUS 改良使之固定于子宮肌層，應用于曾有本系統脫落/下移病史患者，觀察其3年下移脫落率、副作用、有效率。

1 對象與方法

1.1 研究對象選取2014年1月至2018年3月在海南省人民醫院婦產科就診的41 例曾有LNG-IUS下移或脫落病史的子宮腺肌病患者為觀察組，對照組則選取同期應用GnRH-a 后放置LNG-IUS 41 例。所有患者均為絕經前月經規律的女性。共有82 例33 ～49 歲的女性參與，所有觀察組患者均曾因月經過多或痛經接受原裝LNG-IUS 治療有效但下移或脫落后癥狀復發。在LNG-IUS 植入前每位婦女接受盆腔檢查、經陰道超聲、子宮內膜活檢和宮頸管搔刮。2 例4.9%（2/41）的觀察組患者為同時伴有黏膜下肌瘤（＜3 cm）的子宮腺肌病，使用HIGHAM 等人制定的原始圖像失血量評估表（PBAC）評估月經出血量。

觀察組入選標準：（1）曾經過LNG-IUS 治療有效但下移或脫落的子宮腺肌癥；（2）宮底肌層厚度≥1.2 cm；（3）要求保留子宮或生育能力、不同意長期口服藥物或UAE，HIFU，知情同意愿意接受植入改良LNG-IUS。排除標準：子宮肌層較薄者；無法隨訪者；存在LNG-IUS 治療的禁忌證，排除嚴重血液疾病。先天性瓣膜性心臟??；陰道、宮頸或子宮先天畸形；已知或疑似子宮或宮頸惡性腫瘤；盆腔炎急性期；隨訪至2021年3月?；颊呔炇鸱胖酶牧糒NG-IUS 的知情同意書。本研究經海南省人民醫院的倫理學委員會批準。

1.2 痛經程度及月經過多定義痛經程度采用口述評分（VRS）法，評估痛經的標準：0 分為無痛經；1 分為輕度痛經：因痛經而喪失一定的工作效率；2 分為中度痛經：因痛經而需部分時間臥床并喪失部分工作效率；3 分為重度痛經：因痛經而需臥床1 d 以上，喪失工作能力。月經量評分月經量評分采用圖示出血評分（PBAC）法，即衛生巾使用數量、經血所占衛生巾面積、血凝塊大小結合評估經量。依據Higham 標準，PBAC ＞100 分表明月經量（MBL）＞80 mL，即為月經過多。

1.3 患者一般情況研究共納入82 例患者，其中41 例接受改良LNG-IUS 治療（觀察組），41 例接受GnRH 2 ～4次后放置原裝LNG-IUS治療（對照組）。治療前2 組患者年齡，體質量指數，痛經程度，月經過多程度（PBAC）子宮體積、血紅蛋白水平，和宮腔深度差異無統計學意義。所有患者均存在月經過多（PBAC ＞100分），62.2%（51/82）重度痛經（3 分），23.2%（19/82）中度痛經（2 分），14.6%（12/82）無或輕度痛經（0 ～1 分）；觀察組患者均曾在初始治療時應用原裝LNG-IUS 有效但有1 ～4 次的下移或脫落病史；19例有反復（≥2次）IUS脫落/下移病史，此19例反復IUS下移/脫落患者在初始標準治療（原裝LNG-IUS 或GnRH-a+原裝LNG-IUS）時IUS 平均最長宮內正位時間（11.58±6.22）個月（3 ～25 個月）。反復下移的19 例患者中有9 例曾因LNG-IUS 下移在本院或外院B超監視下上推復位宮底（最長宮內正位時間持續25 個月，最短宮內正位時間1 周），9 例B 超監視下IUS 復位患者中5 例復位1 次，3 例曾復位2 次，1 例復位3 次（最短正位時間1 周）。對照組宮腔深度均≥9 cm，曾注射GnRH-a 2 ～4 次后放置LNG-IUS。觀察組與對照組一般情況見表1。

表1 兩組患者一般情況Tab.1 General characteristics of the two groups of patients x±s

1.4 緩釋系統改造及放置方法借鑒及模擬無支架固定式宮內節育器（如吉妮環天津和杰醫療器械有限公司生產）的結構與助手配合。將聚丙烯線（強生普理靈0 號線）用止血鉗打一個1 mm 大小的錨式小結（吉妮小結）；距離錨式小結2 cm 處在將LNG-IUS 尾環綁縛此線上，剪除LNG-IUS 的T臂。使用吉妮環的針式推桿將錨式小結鉤住，尾絲固定于推桿卡槽，外套LNG-IUS 的套管（比照無支架固定式宮內節育器的套管長度裁剪相同長度）。于月經末期，應用針式推桿將錨式小結植入子宮底部肌層1 cm 處，使LNG-IUS 的筒狀藥棒倒置懸吊于子宮腔內，保留尾絲于子宮頸外口處2 cm。退出陰道窺器后按摩子宮幫助吉妮小結更緊密錨定。見圖1。術后常規口服抗生素3 d 及肛門塞康婦消炎栓7 d，并第1，3，6，12 個月復查。

1.5 觀察指標觀察實驗組患者放置改良曼月樂后的使用效果、脫落率、副作用。

1.6 統計學方法采用SPSS 11.0 軟件進行統計學分析。計量資料先對數據進行正態性檢驗，實驗組及對照組治療前及治療后1年的PBAC，VRS，子宮體積，血紅蛋白均采用配對t檢驗。兩組間的各項指標對比采用獨立樣本t檢驗。兩組IUS 下移/脫落次數采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 下移或脫落情況觀察組有2 例患者分別在植入改良固定式LNG-IUS 12、18 個月后在腹痛月經突發增多情況下隨經血排出改良LNG-IUS，36個月脫落率為4.9%。其余39 例在36 個月觀察內B 超檢查IUS 位置居中，無下移或脫落，無環異位到子宮外或感染。脫落2 例中1 例為第一次放置原裝LNG-IUS 7 個月脫落，第2 次2 個月脫落，隨后注射GnRH-a 4 針后停針3 個月癥狀復發，進入實驗組植入改良LNG-IUS，12 個月后隨腹痛及月經出血多排出改良LNG-IUS。另一例放置原裝LNG-IUS 2 個月脫落，植入改良LNG-IUS 后18 個月亦是隨一次過多月經及腹痛排除出改良LNG-IUS。對照組36 個月有8 例脫落，脫落率19.5%（χ2=4.100，P= 0.043）；2 組脫落/下移率比較差異有統計學意義。見表2。

表2 兩組脫落率、下移率對比Tab.2 Comparison of expulsion rate and downward movement rate between two groups例

2.2 兩組間治療12 個月末各指標比較兩組患者治療12 個月末VRS 痛經評分，PBAC 出血評分，子宮體積，HB 值比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。見表3。

表3 兩組間VRS、PBAC、子宮體積、血紅蛋白比較（治療12 個月末）Tab.3 Comparison of VRS，PBAC，uterine volume，and hemoglobin between the two groups after 12 months of treatment x±s

2.3 各組內治療前后指標比較觀察組治療前及治療1年后的VRS 評分、PBAC 評分、子宮體積、HB值各指標比較均差異有統計學意義（P＜0.01）。對照組治療前及治療12 個月后的VRS 評分、PBAC評分、子宮體積、HB 值各指標比較差異有統計學意義（均P＜0.01）。見表4。

表4 兩組治療前后對比Tab.4 Comparison of each group before and after treatment ±s

表4 兩組治療前后對比Tab.4 Comparison of each group before and after treatment ±s

注：*t=14.772；**t=17.6364；#t=14.898；##t=13.036；&t=8.834；&&t=4.988；^t=-15.261；^^t=-13.736，均P ＜0.01

VRS PBAC子宮體積（cm3）血紅蛋白（g/L）改良LNG-IUS 組治療前2.4±0.9*490.0±208.0#231.7±76.5&83.4±14.0^治療后12 個月0.2±0.4*22.7±15.0#183.3±63.8&128.1±11.4^GnRH-a+LNG-IUS 組治療前2.4±0.9**440.0±218.0##224.0±64.7$$88.8±17.0^^治療后12 個月0.1±0.3**24.3±16.2##160.2±57.0$$125.2±12.2^^

2.4 觀察組術中放置情況等41 例觀察組患者在植入改良LNG-IUS 的1 ～5 d 內均有下腹悶痛不適，給予口服抗炎藥物及肛門塞康婦消炎栓5 d 后癥狀均消失。有4 例患者在植入錨式小結時，感覺子宮肌肉松弛無阻力，第一次進針退出針式推桿時帶出錨式小結，輕微傾斜進針角度后再植入第2 次植入方錨定住，此4 例其中之二在12 個月及18 個月時腹痛月經突發增多情況下隨經血排出改良LNG-IUS。觀察組41 例中3 例在植入改造固定式LNG-IUS 后數月出現一過性出血多于既往月經量伴下腹痛，后癥狀自行消失，次日復查B 超改良固定式LNG-IUS 位置均正常，故均未做特殊處理。

2.5 并發癥觀察組及對照組共82 例患者無一例發生感染或子宮穿孔IUS 異位于子宮外，36 個月末實驗組除外2 例脫落患者其余39 例B 超復查IUS 均宮內位置居中。其中23 例到2021年3月前已經陸續完成使用有效期，藥筒安全取出無破損。

3 討論

本研究中觀察組均成功植入改良LNG-IUS 并39 例使用滿36 個月仍然宮內位置正常，與目前子宮腺肌癥的標準治療（對照組）比較，下移/脫落率明顯減低（4.9%vs.19.5%，P= 0.043），沒有明顯并發癥，效果滿意，與對照組相比效果相當?；颊叩靡员苊忾L期服藥或手術治療保留生育能力。無發生子宮穿孔或感染病例，有2 例在植入后12、18 個月脫落，這2 例脫落時宮內存留時間已經明顯超過其初始標準治療宮內時間。而且本研究中所有觀察組患者基本上均按照2015年的中國指南經過標準治療仍然出現LNG-IUS 下移或脫落并癥狀復發，41 例中有9 例在初始治療中反復LNG-IUS下移癥狀復發患者曾在本院或外院B 超監視上推LNG-IUS 回位到宮底，但均不完全成功或完全失敗。實驗組均未應用GnRH-a 醫療花費明顯降低。目前為止查閱文獻沒有反復LNG-IUS 下移或脫落能繼續使用的報道。

對于LNG-IUS 高下移率問題，BER 等［7］對超聲檢查提示LNG-IUS 下移的18 例婦女使用鱷嘴鉗進行復位，復位后即刻超聲檢查提示18 例中17 例復位成功，未發生并發癥和感染；17 例成功復位者中，3 例在2 個月內再次下移，14 例復位后6 個月超聲檢查LNG-IUS 位置正常，復位成功率達78.0%。KUZEL 等［8］評估宮腔鏡治療下移LNG-IUS 的可行性和有效性，99.1%（112/113）宮腔鏡下復位取得即刻成功，2 例（1.8%）患者在宮腔鏡復位后7 d 和21 d 自發排出LNG-IUS。其余110 例在復位6 個月時復查B 超位置正常。張瑞芳等［9］在B 超引導下采用自行研制的“推環器”對100 例LNGIUS 下移者進行復位，復位后6 個月超聲檢查發現僅10例再次發生下移，復位成功率達90.0%。以上研究的缺點是隨訪時間短，其高成功率均是在復位6 個月時的階段表現，未見后續1、2、3、5年續帶率的表述。且無論是宮腔鏡輔助，B 超實時監測輔助，還是自制的“推環器”都沒有解決大宮腔、月經過多“沖刷效應”這2 種致LNGIUS 下移脫落的主因。而本研究采用的植入固定法，恰能有效避免這兩種節育器異位的主因。

中國、法國、新西蘭、英國［3，10-12］的指南均將放置LNG-IUS 作為子宮腺肌癥治療的一線治療手段。因子宮腺肌癥患者多數宮腔較大，多數部分患者合并月經過多，LNG-IUS僅有一個型號，必然存在下移或脫落率高的弊端。郎景和等［3］提出，子宮增大明顯可應用GnRH-a 注射3～6 個月使子宮縮小后再使用LNG-IUS 或降低下移/脫落率。李雷等［5］研究大子宮腺肌癥應用GnRH-a 后再放置LNG-IUS 5年脫落率降低到13.9%。本研究脫落率4.9%且有明顯經濟優勢。GnRH-a 應用期間子宮體積明顯縮小可以減少LNG-IUS脫落，但3個月后GnRH-a藥效過去即使已經放置LNG-IUS，子宮體積仍然會部分反彈增大［13-14］，下移/脫落的原因仍持續存在，且普遍應用GnRH-a并不具備成本優勢。

本研究借鑒了無支架固定式宮內節育器的結構來改造LNG-IUS。吉妮是目前世界廣泛應用的宮內節育器，尤其適用于大宮腔或宮口松弛者，其突出的優點是不易下移或脫落，5年下移或脫落率1.29%，在中國使用已經超20年［15］。本研究將LNG-IUS 改造，僅剪除其無效T 型支架，其主體縱軸（緩釋藥筒）仍然保留并發揮作用。觀察組續帶期間的滿意療效證明改造并未破環其穩定性及作用。LNG-IUS 其本身構造在X-RAY 下顯影成“T”形，改造后剪除橫臂，剩余縱軸（筒狀藥棒）及尾環均能在B 超及X-RAY 下顯影，即使異位到宮外，仍然可以在影像指導下取出［15］。而且本研究謹慎選擇患者，觀察組患者其子宮肌層均厚于常人，宮底肌層厚度≥1.2 cm，放置時B 超監視下進行，子宮穿孔、環異位到宮外的可能性為零。本研究為LNG-IUS 反復下移或脫落患者提供了簡便有效且經濟的保留生育能力同時避免長期服藥的新治療途徑。

WILDEMEERSCH 等［16］研制的宮內釋放LNG無支架纖維系統針對避孕人群做了304 例研究，對避孕人群取的良好效果（但有3 次脫落，3 次下移，2 例操作時子宮穿孔-歸因于操作粗暴），對子宮腺肌癥僅納入21 例患者。子宮腺肌癥的肌層組織病理結構與正常避孕人群的生理結構完全不一致，脫落的觀察組2 例患者其植入過程就已感覺子宮肌層松散無阻力，第一次進針退出針式推桿時錨式小結亦帶出，第2 針方固定住。原因考慮為個體差異，不同腺肌癥子宮其平滑肌纖維的疏密程度，肌層內異位內膜腺體及間質結節微血腫、微囊腔程度均差異不一［17］，導致了線結無法緊密錨定于這類疏松肌層的子宮，同時子宮肌層收縮排異綜合作用導致續帶時間僅12、18 個月。針對子宮腺肌癥患者無框架結構錨定的成功率目前尚無文獻報道，在目前已經發表文獻中本文納入的子宮腺肌癥患者數量是樣本量最大的。均衡考慮放置改良LNG-IUS 的風險（異位于子宮外）和獲益，對于曾有LNG-IUS 下移或脫落的子宮腺肌癥患者，此方法值得嘗試及應用。

總之，將左炔諾孕酮宮內緩釋系統改良并使之固定于子宮肌層，應用于曾有LNG-IUS 下移或脫落病史的子宮腺肌癥患者，是一種安全有效且簡便的治療方法。