介入治療與最優藥物治療冠狀動脈慢性完全閉塞病變的遠期預后對比研究：一項單中心回顧性分析

董佳佳，于子翔，趙龍，楊毅寧，李曉梅，陳清杰，李海林，迪拉熱·阿迪，馬依彤

冠狀動脈慢性完全閉塞（CTO）定義為冠狀動脈100% 閉塞，冠狀動脈造影TIMI 血流0 級，閉塞持續時間≥3 個月[1-2]。有研究表明，25%的冠心病患者行冠狀動脈造影存在 CTO 病變[3]。CTO 病變可以導致心肌細胞數量上的減少和室壁運動不協調，使心室收縮力減低，從而降低生活質量。冠狀動脈側支循環是存在于冠狀動脈之間的小交通支。生理情況下，這些交通支處于關閉狀態，當主要冠狀動脈發生嚴重狹窄或完全閉塞時，這些交通支在缺氧、炎癥因子等因素刺激下，逐漸開放并形成有功能意義的側支循環[4]。側支循環的建立可以減少心肌缺血和壞死范圍，但是側支血管提供的血液不能完全滿足負荷狀態下心肌代謝的需求。良好的側支循環為CTO 血管遠端心肌提供的逆向血供僅約為該支血管開通時前向供血的40%（相當于該支冠狀動脈存在90%狹窄）[5]。目前，經皮冠狀動脈介入治療（PCI）干預CTO 病變的遠期獲益仍有爭議[6]，血管閉塞后形成的側支循環對患者預后是否有影響也知之甚少。本研究旨在研究PCI 與優化藥物治療（OMT）兩種治療方式對患者遠期預后的影響，同時探討側支循環是否影響CTO 病變患者的遠期預后。

1 資料與方法

研究對象：連續性收集了2015年5月至2019年12月新疆醫科大學第一附屬醫院心臟中心冠狀動脈造影結果提示至少1 支主要冠狀動脈完全閉塞病變的649例患者，其中符合CTO 病變434例，排除合并ST 段抬高型心肌梗死患者37例，術中發生并發癥（穿孔、夾層）的患者4例，轉外科行冠狀動脈旁路移植術（CABG）患者32例，最終納入患者361例。根據患者接受的治療方案分為PCI組（n=169）和OMT組（n=192，其中有14例為PCI 開通失敗后轉藥物治療）。由兩名心血管內科副主任醫師獨立分析入組的361例患者的冠狀動脈造影圖像，采用 Rentrop 分級標準對冠狀動脈側支循環情況進行分級，根據側支的充盈情況分級為：0 級（n=14）：無充盈；1 級（n=138）：側支血管緩慢充盈，隱約顯像，對比劑充盈和排除時間均明顯延長，側支血管直徑＜1 mm；2 級（n=121）：1級與3 級之間；3 級（n=88）：側支血管迅速顯影，側支血管顯影清楚，對比劑充盈和排除時間接近正常，側支血管直徑＞1 mm。Rentrop 分級≥2 級定義為側支循環良好，共209例，PCI組114例，OMT組95例。納入標準：冠狀動脈造影檢測至少有1 支血管存在CTO 且存在有臨床癥狀的心絞痛和（或）有明顯的缺血證據；可接受雙聯抗血小板治療者。排除標準：有心原性休克或心肺復蘇史；有ST 段抬高型急性心肌梗死；CABG 術后橋血管存在CTO 或 PCI 術后支架內完全閉塞；介入過程出現穿孔、夾層等嚴重并發癥；轉外科行CABG。本研究經新疆醫科大學第一附屬醫院倫理委員會審批通過。

治療方法：所有患者均應用阿司匹林（100 mg/d）抗血小板治療，如果報告阿司匹林耐受性不佳，則應用氯吡格雷（75 mg/d）。聯合使用一種或多種抗心絞痛藥物，包括長效β 受體阻滯劑，鈣拮抗劑和單硝酸酯類藥物以及血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑，同時強化降脂穩定斑塊藥物治療。由具有冠心病介入資質的醫生，采用正向導絲或逆向導絲技術，進入病變部位，血管內超聲的使用以及血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體抑制劑的使用均由手術操作者自行決定。所有干預措施和程序性抗凝治療均根據介入治療指南進行，所有置入支架均為第二代藥物洗脫支架。PCI 后，所有患者均服用阿司匹林和氯吡格雷（或替格瑞洛）雙聯抗血小板治療至少12 個月，12 個月后可停用一種抗血小板藥物。血運重建成功定義為CTO 病變置入第二代藥物洗脫支架后最終殘余狹窄小于血管直徑的20%，血運重建后TIMI 血流3 級，通過對血管造影的視覺評估進行判斷。

臨床資料收集：由兩名心內科住院醫師查閱電子病歷收集資料，包括患者的基本信息、病史、用藥史，實驗室資料。由兩名心血管內科副主任醫師獨立分析冠狀動脈造影圖像，評估血管特征。由兩名心內科住院醫師電話隨訪。

隨訪及研究終點：通過電話隨訪或調閱再入院電子病歷進行隨訪。研究終點為主要不良心腦血管事件（MACCE），包括全因死亡、心原性死亡、心肌梗死、靶血管重建、腦卒中。心原性死亡被定義為除非有明確的非心臟原因死亡，否則均視為心原性死亡。心肌梗死：肌酸激酶同工酶（CK-MB）、心肌肌鈣蛋白I（cTnI）或心肌肌鈣蛋白T（cTnT）高于正常值上限，并伴有缺血性癥狀或心電圖檢查提示缺血。靶血管再次血運重建位通過PCI 或CABG 對目標血管進行重復血運重建。腦卒中包括缺血性腦卒中和出血性腦卒中，并經神經科醫生證實。

統計學方法：采用 SPSS 25.0 統計學軟件進行數據分析。正態分布的計量資料以均數±標準差表示，兩組連續數值變量的比較采用獨立樣本t檢驗，不符合正態分布的計量資料以中位數（P25，P75）表示，兩組資料采用Mann-Whitney U 秩和檢驗；計數資料以百分比（%）表示，計數資料的檢驗使用卡方檢驗，等級資料采用非參數檢驗Mann-Whitney U 秩和檢驗。采用Kaplan-Meier 曲線描述累積事件發生率，并用log-rank 檢驗比較組間的差異。采用Cox 比例風險模型來評估兩組中每個事件的風險比。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 PCI組與OMT組的基線資料比較（表1）

表1 PCI組與OMT組基線資料比較[例(%)]

所有CTO 病變患者及側支循環良好的CTO 病變患者中，兩組患者的基線資料差異均無統計學意義（P均＞0.05）。

2.2 PCI組與OMT組的實驗室指標比較（表2）

表2 PCI組與OMT組的實驗室指標比較[中位數（P25，P75）]

在361例CTO 病變患者中，PCI組與OMT組的各項實驗室指標差異均無統計學意義（P均＞0.05），在209例側支循環良好的CTO 病變患者中，PCI組與OMT組的實驗室指標差異也均無統計學意義（P均＞0.05）。

2.3 PCI組與OMT組的CTO病變血管特征比較（表3）

表3 PCI組與OMT組的CTO 病變血管特征比較［例（%）］

在361例CTO 病變患者中，PCI組的左前降支閉塞患者比例高于OMT組，左回旋支閉塞患者比例低于OMT組差異均有統計學意義（P均＜0.05）。同樣，在側支循環良好的CTO 病變患者中，PCI組的左前降支閉塞患者比例高于OMT組，左回旋支閉塞患者比例低于OMT組，差異均有統計學意義（P均＜0.05）。

2.4 PCI組與OMT組患者臨床終點事件比較

中位隨訪時間15 個月，發生了21例心肌梗死，PCI組3例（1.8%），OMT組18例（9.4%），差異有統計學意義（P＜0.05）。共發生49例MACCE，PCI組13例（7.7%），OMT組36例（18.8%），差異有統計學意義（P＜0.05）。其余不良事件兩組間差異均無統計學意義（P均＞0.05）。在Cox 比例風險模型分析中，PCI組的心肌梗死發生率顯著降低（HR=5.39，95%CI：1.59～18.33；P=0.007），PCI組的累積MACCE發生率顯著降低（（HR=2.64，95%CI：1.40～4.97；P=0.003）（表4）。Kaplan-Meier 曲線顯示兩組累積MACCE 發生率差異有統計學意義（P=0.002，圖1A）。

在209例側支循環良好的CTO 患者中發生12例心肌梗死，PCI組2例（1.8%），OMT組10例（10.5%），差異有統計學意義（P＜0.05），兩組間其余不良事件差異均無統計學意義（P均＞0.05）。在Cox 比例風險模型分析中，PCI組的心肌梗死發生率（HR=6.20，95%CI：1.36～28.32；P=0.018）和累積MACCE 發生率（HR=2.83，95%CI：1.28～6.26；P=0.010）均顯著降低。兩組間心原性死亡、靶血管重建、腦卒中的發生率差異均無統計學意義（P均＞0.05，表4）。Kaplan-Meier曲線分析顯示，兩組累積MACCE 發生率差異有統計學意義（P=0.007，圖1B）。

圖1 PCI組與OMT組累積MACCE 發生率的Kaplan-Meier 曲線分析

表4 PCI組與OMT組的臨床終點事件比較[例(%)]

3 討論

目前，國內外多項臨床研究結果提示，成功的 PCI 再血管化治療有助于改善 CTO 患者的遠期預后，降低主要不良心血管事件（MACE）發生率，改善心功能[7-9]。然 而，DECISION-CTO[10]，EXPLORE-CTO[11]，COURAGE[12]和 Occluded Artery Trial（OAT）[13]研究的結果均未能顯示 PCI 治療能降低 MACE 的發生率。對于側支循環良好的CTO病變患者進行血運重建治療的遠期預后褒貶不一，其中Jang 等[14]對738例側支循環良好的CTO 病變患者進行隨訪，結果發現接受血運重建（PCI 或CABG）的患者心原性死亡和MACE 發生率均低于OMT組。Hansen 等[15]稱側支循環為遠端閉塞段提供血流，并可能有助于維持心肌抵抗缺血狀態的生存能力，提高缺血性心臟病患者的生存率。最近，Allahwala 等[16]對12 項研究的薈萃分析中，包括3 369例CTO 病變患者，該研究表示豐富的側支循環的存在并沒有降低全因死亡率或急性心肌梗死，但增加了CTO-PCI 的成功率。

本研究發現在CTO 病變患者中PCI 治療與最優藥物治療相比，MACCE 發生率明顯降低。即使在側支循環良好的CTO 病變患者中，PCI 治療遠期預后依然優于單純藥物治療，與之前的研究一致。分析其原因，從理論上講良好的側支循環具有減輕心肌缺血，防止心肌細胞壞死，對頓抑心肌和冬眠心肌均具有復蘇作用，然而這一臨床診斷基于穩定性非閉塞性冠心病患者的數據，而不是基于CTO 病變患者。此外，CTO 病變患者即使有良好的側支，至少三分之一的冠狀動脈病變存在冠狀動脈盜血，這種現象是由于藥物應激導致的。CTO 病變即使存在良好的側支循環，后者為遠端心肌提供的逆向血供僅約為該支血管開通時前向供血的40%（相當于該支冠狀動脈存在90%狹窄）。因此即使良好的側支循環依然不能從根本上滿足心肌細胞的需要。這也為臨床醫生干預側支循環良好的CTO 病變的策略選擇上提供了理論依據。

本研究通過比較PCI 與OMT 對于CTO 病變的遠期預后發現，PCI 對于整體CTO 病變患者而言，能夠降低心肌梗死發生率及整體MACCE 的發生率，在側支循環良好的CTO 病變患者中，PCI 在心肌梗死方面依舊優于OMT，但在其余終點事件上兩組相當。綜上所述，并非所有CTO 病變都需要開通。對于特殊人群，如高齡患者、腫瘤患者和凝血功能障礙患者合并側支循環良好的CTO 病變，藥物治療也不失為一種治療策略。同時，對于側支循環良好的CTO 病變患者，經心肌核素評估無大量存活心肌，藥物治療也是可行的。此外通過對比兩組血管特征，本研究還發現左前降支CTO 病變選擇PCI 的患者較藥物保守治療的患者明顯多，這可能是因為左前降支供應室間隔前2/3、左心室前壁中下部等大面積區域，術者更傾向于介入治療干預閉塞血管。而左回旋支供血范圍通常較小，術者更傾向于藥物保守治療。

本研究有一定的局限性，首先，本研究是一個回顧性觀察研究，混雜因素難以避免，譬如術者操作技術及策略的選擇（本研究中側支循環良好的患者中，PCI組的左前降支閉塞占比高）；其次，本研究為單中心回顧研究，結論有待于多中心、大樣本、隨機對照研究及更長的隨訪時間進行證實。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突